[发明专利]菲并吲哚里西啶生物碱6-位衍生物及其制备、抗植物病毒、抗癌活性

说明书

本发明涉及菲并吲哚里西啶生物碱6‑位衍生物及其制备和抗植物病毒、抗癌方面的应用，式中各基团的意义见说明书。本发明的菲并吲哚里西啶生物碱6‑位衍生物表现出特别优异的抗植物病毒活性，均能很好地抑制烟草花叶病毒(TMV)；同时表现出很好的抗癌活性，能很好的抑制人肺腺癌A‑549和人肝癌BEL‑7402。

技术领域

本发明涉及菲并吲哚里西啶生物碱6-位衍生物及其制备方法和抗植物病毒、抗癌应用。

背景技术

1935年，第一个菲并吲哚里西啶生物碱-娃儿藤碱(tylophorine)被分离鉴定出来[Ratnagiriswaran A N，Venkatachalam K.The chemical examination of Tylophoraasthmatica and isolation of the alkaloids tylophorine and tylophorinine[J].Indian J.Med.Res.，1935，22：433-441.]，由于其独特的化学结构、显著的生物活性，受到国内外化学家的广泛关注。菲并吲哚里西啶生物碱主要存在于四个科植物：萝摩科(Asclepiadaceae)、桑科(Moraceae)、爵床科(Acanthaceae)和樟科(Lauraceae)。其中最主要的是萝摩科植物，在该科中有五个属的植物发现含有菲并吲哚里西啶生物碱，分别为：娃儿藤属(Tylophora)、鹅绒藤属(Cyanchum)、夜来香属(Pergularia)、Vinceto-xicum属和Antitoxicum属。菲并吲哚里西啶生物碱被发现具有广泛的生物活性，如：抗肿瘤、治疗白血病、抗菌、抗阿米巴虫活性，因此引起众多化学家和药物学家的极大兴趣。

本课题组首次发现牛心朴子草的浸取物对危害极大的烟草花叶病毒(TMV)具有极高的抑制活性，进一步生物活性跟踪化学分离研究结果表明：其中抗TMV主要活性物质为菲并吲哚里西啶类生物碱-(R)-安托芬(1)，同时还分离到了微量的(R)-6-O-脱甲基安托芬(2)，初步的抗TMV的活性测试表明(-)-安托芬与(-)-6-O-脱甲基安托芬的抗TMV活性基本相当，但是它们比已见文献报道的植物病毒抑制剂活性高出1-2个数量级。随后开展广泛的结构修饰和改造，优化出高效的植物病毒病防治药剂NK-007。

6-O-脱甲基安托芬(2)在植物中天然含量十分地低，植物牛心朴子草的浸取物中含量仅为0.003％。由于现报道的合成方法无法大量制备，因此对6-O-脱甲基安托芬(2)的6位取代基对活性的影响缺乏报道，本课题组之前专利(CN 103923134 A)以及论文(吴萌.菲并吲哚里西啶生物碱的合成、结构改造、生物活性和构效关系研究.博士研究生学位论文.南开大学化学学院.2012.)公开了6-O-脱甲基安托芬(2)的6位碱糖基化产物的制备和抗植物病毒活性，但是合成路线复杂不利于实际应用，同时对6位取代基对抗癌活性以及在医药上的应用也缺乏报道。氨基酸衍生化将母体6-O-脱甲基安托芬(2)制备成前药，能通过改变靶器官的pH值和某些酶的活性来实现母药的定位释放，从而做到主动靶向性，降低其毒副作用[(a)李东芬，尹蓉莉.主动靶向给药系统的研究概况.中药与临床.2011.2.61-63；(b)周鹏举，邓盛齐，龚前飞.靶向给药研究的新进展.药学学报.2010，45(3)：300-306]。

发明内容

本发明的目的是提供菲并吲哚里西啶生物碱6-位衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、抗癌方面的应用。本专利的菲并吲哚里西啶生物碱6-位衍生物表现出很好的抗植物病毒活性和抗癌活性。

本发明的菲并吲哚里西啶生物碱6-位衍生物具有如下通式(I，I a和I b)所示结构的化合物：

以上通式中，

R¹分别代表氢、2-10碳烃基、3-10碳脂肪环、3-10碳不饱和碳环、2-10碳含氮杂环、2-10碳含氧杂环、2-10碳含硫杂环；