[发明专利]药物Lesinurad轴手性对映体的拆分方法

说明书

本发明公开了一种药物lesinurad轴手性对映体的拆分方法，采用光学活性的氨基醇衍生物作为拆分剂在有机溶剂中与lesinurad消旋体反应形成盐，将盐解离，得到光学活性的(R)‑或者(S)‑2‑(5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸。本发明的方法可以得到光学纯度ee达到93％以上的S构型轴手性对映体和R构型轴手性对映体。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及药物Lesinurad(即2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸)的轴手性对映体的一种拆分方法。

背景技术

Ardea Biosciences公司研发了一种新型URAT1抑制剂lesinurad，其结构如式I所示，化学名：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸、或者2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸，CAS：878672-00-5。lesinurad是一种促尿排泄口服药，通过抑制肾近曲小管的尿酸转运子URAT1而治疗有高尿酸血症的痛风患者。

2012年阿斯利康公司斥巨资12.6亿美元收购Ardea Biosciences公司获得了该药，并开展了lesinurad 200mg或者400mg片与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合治疗与痛风相关的高尿酸血症的临床试验。2015年第4季度，美国FDA关节炎专家委员会(AAC)以10：4的投票推荐FDA批准lesinurad 200mg片与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合治疗与痛风相关的高尿酸血症。研究人员指出，lesinurad 400mg加别嘌醇对照组中，肾相关的不良事件和肾结石的发病率较高，这也许可以解释阿斯利康公司决定把200mg剂量提交批准的原因，但是200mg对于别嘌醇对照组的附加效应并不显著。通过对超过500例健康人和痛风患者的研究发现，Lesinurad以剂量依赖性降低血尿酸。因此高剂量的治疗效果和高剂量导致的肾毒性是一对难以调和的矛盾。

在我们的研究中发现，由于lesinurad分子中含有手性轴中心，存在下述式II和式III所示的两种不同的空间构型，从而使lesinurad分子存在光学异构体，且其中的右旋对映体拥有明显高于左旋对映体和消旋体的活性，因此存在通过仅服用右旋的lesinurad来降低剂量，从而降低肾毒性影响的可能。中国专利申请20150918016.5报道了R对映异构体与S对映异构体和消旋体的生物活性差异，给lesinurad的临床应用带来了巨大的改进空间。

Lesinurad分子中的手性轴使得lesinurad可以呈互为镜像的两种光学活性对映体的形式单独存在，即式II所示的(R)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸和式III所示的(S)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸。

目前仅中国申请专利20150918016.5报道了两种轴手性对映体的拆分方法，且仅限于用手性液相色谱进行制备。就目前的工业技术水平而言，该拆分方法成本高昂，不适合工业化生产。而且该化合物空间位阻较小，两种对映体的理化性质差异不大，导致立体拆分难度较高。因此，必须针对其分子结构的特点，开发一种经济适用的方法，通过拆分lesinurad外消旋体来获得R构型和S构型对映异构体。

发明内容

因此，本发明的目的就在于提供一种制备光学活性的lesinurad轴手性对映体的方法。该方法可以将消旋的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸拆分得到光学活性的(R)-和(S)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：