[发明专利]作为葡糖神经酰胺合酶的抑制剂的无定型和结晶形式的Genz 112638半酒石酸盐

说明书

公开了由以下结构式代表的化合物的半酒石酸盐：(式I半酒石酸盐)，其可用于药学应用。式(I)半酒石酸盐的特定单晶型的特征在于多种性质和物理测量。此外也公开了制备结晶的式(I)半酒石酸盐的方法、以及用它抑制受试者的葡糖神经酰胺合酶或降低受试者的鞘糖脂浓度，从而治疗多种疾病。也描述了药物组合物。

本申请是申请日为2010年11月24日、申请号为 201080061535.X、发明名称为“作为葡糖神经酰胺合酶的抑制剂的无定型和结晶形式的Genz 112638半酒石酸盐”的专利申请的分案申请。

相关申请

本申请要求2009年11月27日提交的美国临时申请no.61/264,748 的优先权，其全部教导合并于此。

背景技术

鞘糖脂(GSL)是一类天然存在的化合物，其具有众多生物功能，包括促进细胞生长、细胞分化、细胞之间或细胞与基质蛋白之间的粘附、微生物和病毒与细胞的结合、以及肿瘤细胞转移的能力。GSL衍生自葡糖神经酰胺(GlcCer)，其由神经酰胺和UDP-葡萄糖通过酶UDP-葡萄糖： N-酰基鞘氨醇葡萄糖基转移酶(GlcCer合酶)产生。神经酰胺的结构显示如下：

GSL的积聚与许多疾病有关，包括Tay-Sachs病、戈谢病和法布里病(例如参见美国专利No.6,051,598)。GSL也与某些癌症有关。例如，已经发现某些GSL仅存在于肿瘤中或以异常高的浓度存在于肿瘤中；当添加至培养基中的肿瘤细胞时对肿瘤生长发挥显著的刺激或抑制作用；以及当通过肿瘤脱落入周围胞外液中时抑制机体的正常免疫防御体系。当肿瘤变得日益恶性时肿瘤的GSL成分发生变化，且某些GSL的抗体抑制肿瘤生长。

抑制GlcCer合酶的化合物可以降低GSL浓度，并已报导能用于治疗患有上述疾病之一的受试者。许多有效的GlcCer抑制剂(此处称为“氨基神经酰胺样化合物”)在美国专利Nos.6,051,598、5,952,370、5,945,442、 5,916,911和6,030,995中公开。显示如下的式(I)化合物是目前在临床试验中用于治疗戈谢病的GlcCer合酶抑制剂：

需要结晶的且具有适于大规模制备的物理性质的该药物候选者的盐形式。也需要其中该药物候选者是稳定的且有效递送至患者的药物制剂，以及采用该化合物的改善的治疗方法。

发明简述

已经发现式(I)化合物的半酒石酸盐(以下称为“式(I)半酒石酸盐”)可以在良好定义的条件下结晶从而提供某种非吸湿性的晶型。当与式(I)的其他盐相比较时，式(I)半酒石酸盐具有若干有利性质。如进一步在实施例1中所描述，许多式(I)盐，包括柠檬酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、甲基磺酸盐和醋酸盐，不能以固体形式获得。尽管能以固体形式获得式(I) 的盐酸盐和1:1酒石酸盐，两者都不是结晶的，且对于制剂而言吸湿性太强。式(I)半酒石酸盐比游离碱和其他盐更容易配制和合成。式(I)半酒石酸盐也是结晶的、非吸湿性的、水溶性的且流动性好于相应游离碱(以下称为式(I)游离碱”)和其他盐。因此，这些有利性质使得式(I)半酒石酸盐作为药物候选者适于大规模制备。

也发现用于式(I)半酒石酸盐的胶囊制剂的稳定颗粒可采用规定比例的水不溶性填充剂、水溶性填充剂和式(I)半酒石酸盐来制备。基于该新发现，公开了式(I)半酒石酸盐的稳定的药物制剂。

也发现式(I)化合物或其药学可接受的盐(包括式(I)半酒石酸盐)通过肝脏、主要通过细胞色素P450酶来代谢。基于该新发现，公开了用降低药物/药物相互作用的可能性的式(I)化合物或其药学可接受的盐(包括式(I)半酒石酸盐)来进行治疗的方法。

也发现与用单独的葡糖脑苷脂酶或者单独的式(I)半酒石酸盐治疗相比较，戈谢小鼠给药重组葡糖脑苷脂酶然后给药式(I)半酒石酸盐显示内脏器官中较低的GL1水平和肝中戈谢细胞数目减少。基于该新发现，公开了与式(I)化合物或其药学可接受的盐(包括式(I)半酒石酸盐)的联合治疗。