[发明专利]聚乙二醇修饰的血管生成抑制剂HM-1及其应用

说明书

技术领域

本发明属于多肽药物领域，更具体地说，涉及一种聚乙二醇修饰的血管生成抑制剂HM-1 及其应用。

背景技术

血管新生(angiogenesis)指在原有毛细血管与(或)微静脉基础上通过血管内皮细胞增 殖和迁移，从先前存在的血管处以芽生或非芽生的形式生成新的毛细血管。血管新生在胎盘 形成、胚胎发育及伤口愈合的过程中起着非常重要的作用。但在许多疾病中，血管新生更是 起着至关重要的作用，如：肿瘤、各类炎症及眼科疾病(如AMD)。

恶性肿瘤是人类健康的首要杀手，近年我国肿瘤的发病率和病死率不断增长。无限生长、 侵袭和转移是肿瘤的恶性标志，也是导致治疗失败和死亡的主要原因。因此，控制肿瘤的生 长、侵袭和转移是改善预后、提高生存率的主要措施。上世纪七十年代，Folkman在《新英 格兰医学杂志》中首次提出了肿瘤生长依赖于新血管生成的理论，肿瘤血管生成是肿瘤生长 和转移的形态学基础，它不仅向肿瘤提供营养和氧气，也向宿主输出大量的肿瘤细胞导致肿 瘤的生长和转移。绝大多数恶性实体肿瘤如卵巢癌、肝癌、宫颈癌和乳腺癌等都是血管依赖 性肿瘤，因此，抑制肿瘤血管形成是重要的抗癌措施。

关节炎类炎症疾病是危害人类健康的最常见疾病之一，是发生在人体关节及其周围组织 的炎性疾病，我国患该类疾病的人数众多且逐年增加。该类疾病主要包括类风湿关节炎、痛 风性关节炎、反应性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、感染性关节炎、创伤性关节炎和强 直性脊柱炎。其中类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，RA)是一种病因至今尚未肯定的慢性 进行性的关节炎，通常认为它是一种自身免疫性疾患，是机体防御系统自相残杀所造成的结 果，另外遗传、感染、寒冷潮湿等均可能是致病的因素。RA的病理过程中，血管新生是一种 标志性的组织学改变，新生血管形成伴随滑膜增生和炎细胞浸润，是RA中血管翳形成及关 节破坏的基础。因此，抑制新生血管的形成是治疗这类疾病的关键，通过抑制血管生成不仅 可阻止向滑膜输送氧气和营养物质，并且可直接导致血管退化，从而抑制RA滑膜增生。

眼科类疾病中的虹膜新生血管性眼病、脉络膜新生血管性眼病、视网膜新生血管性眼病 及角膜新生血管性眼病等，其发病机理均与新生血管的过度形成有关，由于新生血管不具备 血管的正常生理结构，通透性高，容易破裂使血液流入玻璃体腔内，致使眼底出血，使患者 视力模糊或者完全失去视觉，严重影响患者生活质量。因此，抑制血管新生是治疗这类疾病 的关键，而内皮细胞的增殖和迁移是新生血管形成的关键步骤。

内皮抑素(ES或Endostatin)，是大分子胶原蛋白XVIII的羧基末端非胶原区片段，由183 个氨基酸残基组成，相对分子质量为20kD。内皮抑素是通过抑制肿瘤新生血管形成从而阻 断其营养供应的血管生成抑制因子，由于它能特异地作用于内皮细胞，对正常组织内的血管 不会造成明显的影响，因此具有无毒副作用、不产生耐药性等优势。动物体内试验表明内皮 抑素具有一定的抗肿瘤效果，但在临床试验中其抗肿瘤效果并不显著，最终被FDA驳回。相 关文献报道内皮抑素的第6-49个氨基酸和第134-178个氨基酸均能够抑制人脐静脉内皮细胞 的增殖和迁移，且活性甚至高于内皮抑素本身。因此将内皮抑素截短，选取其中的活性片段 进行研究，不仅利于研究整个大分子的机理，同时能降低开发成本，为该类多肽的开发提供 参考。