[发明专利]一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法

说明书

本发明揭示了一种利用过渡金属羰基络合物来制备3‑N，N‑二甲氨基丙烯酸乙酯的方法，以指定用量的碱金属醇盐和含醇有机溶剂或碱金属和/或碱金属氢化物和含醇有机溶剂为原料反应生成中间体；后以中间体、乙酸乙酯以及一氧化碳气体或甲酸乙酯为原料，以含过渡金属元素的指定物质为催化剂，在高压反应釜中，以压力为2‑5MPa，温度为50‑100℃，进行4‑10h的缩合反应，生成含有指定碱金属盐的溶液；最后将上述溶液分批加入到二甲胺盐酸盐水溶液中得到3‑N，N‑二甲胺基丙烯酸乙酯。本发明通过添加过渡金属元素，提高了原料转化率和产品收率，改善了产品纯度，提高了经济效益，原料易于获得，原子经济性好，原料利用率高；部分原辅料回收套用，极大地减少了三废的排放。

技术领域

本发明涉及医药材料领域，尤其涉及一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法。

背景技术

3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯是喹诺酮类药物主环合成的关键中间体，市场需求量较大。喹诺酮类药物结构如下：

其中3位的羧基和4位的氧为必要基团，1位和8位之间可成环。喹诺酮类抗菌药物具有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便、毒副作用小、与其他抗生素无交叉耐药性等优点成为临床上唯一一类可与β-内酰胺类药物相提并论的全合成抗菌药。

合成喹诺酮类药物母环的方法主要是采用分子内亲核取代反应。由酰氯或取代芳香酮进行缩合反应制得3-取代-3-氧代丙酸乙酯，后与原甲酸三乙酯反应生成取代的乙氧基丙烯酸乙酯，再经胺基交换，和分子内亲核取代反应合成喹诺酮母环。反应如下：

而采用3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯作为关键中间体合成喹诺酮母环的新工艺，则缩短了反应步骤，降低了原料消耗，提高了原子经济性，反应条件温和，反应后处理简单，减少了三废排放，反应总收率显著提高，具有良好的工业化前景。

反应式如下：

目前，3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成法主要有以下几种方法：

(1)由丙炔酸乙酯与二甲胺反应制备(Bioorganic and Medicinal Chemistry,2009,87和Journal of Medicinal Chemistry,1975,441)。

(2)由丙炔酸乙酯与二甲胺基硼酸频哪醇酯反应制备(Angewandte Chemie–International Edition,2013,11351)。

(3)由DMFDMA与三氟乙酰乙酸乙酯在对甲苯磺酸催化下制备(Journal ofHeterocyclic Chemistry,1987,739)。

(4)由三聚氯氰与六分子的DMF反应生成的Gold’s试剂，与乙酸乙酯在乙醇钠作用下制备(Synthetic Communications,1982,939)。

(5)由2-溴乙酸乙酯或2-氯乙酸乙酯，锌和DMF反应制备(Tetrahedron Letters,2009,1389)。

(6)由DMF与硫酸二甲酯反应制得亚胺络合物，与二甲胺反应生成二甲胺取代的亚胺络合物，再与叔丁醇钾反应得Bredereck’s试剂，最后与乙酸乙酯反应制备(US5446192)。反应式如下：

(7)拜耳公司专利US5030747以一氧化碳为原料，在高压釜中与乙酸乙酯反应生成甲酰乙酸乙酯钠盐，再将反应液与二甲胺盐酸盐反应制备得3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯。反应式如下：