[发明专利]2-二乙氨基-1-甲基乙基-7-环己基-7-氧庚酸酯的制备方法

说明书

本发明提供了化合物2‑二乙氨基‑1‑甲基乙基‑7‑环己基‑7‑氧‑庚酸酯(1)及其合成方法，该化合物1具有以下结构式：此外，本发明还提供了将化合物1作为监控罗西维林原料药合成的杂质对照品的用途。采用环庚酮为起始原料经四步反应合成化合物1，所得产物各步骤后处理简单，产物方便易得，适合大量合成，为罗西维林原料药合成的质量研究提供有关物质或杂质对照品。

技术领域

本发明属于化学药物合成领域，具体涉及罗西维林的有关物质，2-二乙氨基-1-甲基乙基-7-环己基-7-氧-庚酸酯的制备方法。

背景技术

罗西维林(Rociverine)，化学名为2-二乙氨基-1-甲基乙基-顺-1-羟基[二环己基]-2-羧酸酯，分子式C₂₀H₃₇NO₃，商品名为里拉通。作为解痉镇痛药，具有独特的双重作用机制，一方面具有直接的平滑肌松弛作用，另一方面还具有抗胆碱作用；适用于泌尿生殖道及胆道的解痉、镇痛、动力学难产、产褥期子宫收缩疼痛以及痛经等。其结构式如下所示：

文献主要报道了两条罗西维林的合成路线。

专利GB1167386报道的合成路线是：以2-羟甲基环己酮为起始原料经过5步反应得到罗西维林。首先2-羟甲基环己酮和格氏试剂苯基溴化镁反应，得中间体顺-1-苯基-2-羟甲基环己醇；经碱性高锰酸钾氧化得顺-1-苯基-1-羟基环己基-2-甲酸；经氧化铂催化氢化还原苯环得顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-甲酸，再和1,2-二溴丙烷缩合得到1-甲基-2-溴-乙基-顺-1-羟基[二环己基]-2-羧酸酯，最后和二乙胺缩合得到目标产物罗西维林。

合成路线1

专利US4336398报道的合成路线是：以2-羟甲基环己酮为起始原料经过5步反应得到罗西维林。首先2-羟甲基环己酮和格氏试剂苯基溴化镁反应，得中间体顺-1-苯基-2-羟甲基环 己醇；经碱性高锰酸钾氧化得顺-1-苯基-1-羟基环己基-2-甲酸；经氧化铂催化氢化还原苯环得顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-甲酸；得到的顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-甲酸直接和N,N-二乙基-2-氯-丙胺缩合得到罗西维林。

合成路线2

本发明人深入研究了现有的两条合成罗西维林的路线，两条路线共同点在于最后一步骤反应操作都需要加热操作，将罗西维林和罗西维林的位置异构体的混合物在最后一步热转换成罗西维林，除了制备获得罗西维林的目标产物外，还发现了一个未知的杂质。

任何影响药物纯度的物质统称为杂质，或称为有关物质，杂质的研究是药品研发的一项重要内容。杂质是否能得到合理有效的控制，直接关系到药品的质量可控性与安全性，国家食药监局SFDA为此对药品制定了严格的质量标准。

有关物质的研究至关重要，在罗西维林粗品的气相色谱GC分析中发现，在保留时间44.976min位置有个未知杂质，含量较少，通过常规分离操作及HPLC制备分离等方法均无法得到。通过气质联用GC-MS图谱分析，获知该未知杂质的分子量只有339，没有其他分子量峰，而罗西维林的分子量也为339，因此推断该杂质的分子量与罗西维林的分子量一致。

发明人深入研究了相关步骤的反应机理，发现最后一步骤反应操作都需要加热操作，推断在最后制备罗西维林中的操作工艺中，高温加热可能导致得到的罗西维林中的羟基位碳原子与其相邻位碳原子开环，进而形成化合物1为2-二乙氨基-1-甲基乙基-7-环己基-7-氧-庚酸酯(1)，结构式：