[发明专利]具有多个烯烃甾体化合物的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及甾体药物中间体的制备方法，特别涉及一种孕甾药物中间体孕甾-1，4，9(11)，16(17)-四烯-3，20-双酮、孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17α-羟基的制备方法。

背景技术：

糖皮质激素是肾上腺皮质分泌的类固醇化合物，其生理性作用表现在对糖、蛋白质、脂肪、水和电解质的影响。它能抑制缓激肽、前列腺素E2、5-羟色胺、组胺等炎性介质的合成与释放，降低血管通透性、稳定溶酶体膜、抑制吞噬作用。对各种原因引起的炎症都有很强的抗炎作用，可以减轻炎症早期的渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，可抑制炎症后期毛细血管和纤维母细胞增生，抑制免疫反应产生的病理变化，解除该疾病的症状。

孕甾-1，4，9(11)，16(17)-四烯-3，20-双酮、孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17α-羟基是孕甾药物重要中间体，可以制备糖皮质激素，例如CN200710061254.4中就介绍了以孕甾-1，4，9(11)，16(17)-四烯-3，20-双酮为底物制备倍他米松及其系列产品的方法。

为了更好地制备孕甾-1，4，9(11)，16(17)-四烯-3，20-双酮，研究人员采取了多种方法。

CN201010278556.9由霉菌脱氢物制备甲基四烯物分为两步反应：第一步脱水得甲基脱水物，第二步经还原得甲基四烯物(5ST)。

CN201510090371.8公开了以雄甾-4-烯-3，17-双酮-9α-羟基为底物，经过脱水、醚化、接侧链、生物脱氢得到孕甾-1，4，9(11)，16(17)-四烯-3，20-双酮。

发明内容

本发明涉及甾体药物中间体的制备方法，特别涉及一种孕甾药物中间体孕甾-1，4，9(11)，16(17)-四烯-3，20-双酮、孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17α-羟基的制备方法。

我们经过不断的研究，惊奇地发现，通过优化反应路线，调整工艺，可以雄甾-4-烯-3，17-双酮-9α-羟基为底物，经过脱水、氰化、缩酮、格氏反应得到孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17α-羟基，再经过生物脱氢、脱水反应，得到孕甾-1，4，9(11)，16(17)-四烯-3，20-双酮。

一种式2化合物的制备方法，其特征是：

步骤1：

将式3化合物投入到硫酸水溶液或是1-4个碳的醇、水和硫酸组成的溶液中，搅拌直至无原料，再将反应液稀释至水中，用无机碱水溶液中和至PH值中性，过滤得到式4化合物；

步骤2：

将1-4个碳的醇和无机碱水溶液搅拌均匀，将式4化合物投入到其中，搅拌均匀。再加入2倍摩尔比以上的丙酮氰醇，控制温度在25-40℃之间搅拌反应直至无原料。再将反应液稀释入水中，用无机酸中和稀释液至PH值中性；过滤得到式5化合物；

步骤3：

将式5化合物投入到乙二醇中，再依次加入对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯，升温至30-60℃反应直至无原料，再加入适量的有机碱中和，然后将反应液稀释入水中，过滤，得到缩酮物式6化合物；

步骤4

将干燥的式6化合物和乙烯基正丁醚投入到含有甲苯磺酸的2-6个碳的醚溶液中，搅拌反应至无原料，得到反应的中间体；再滴加入格氏试剂-甲基氯化镁/四氢呋喃，滴加完成后，室温搅拌反应至无中间体。再用饱和氯化铵水溶液缓慢滴加淬灭格式试剂，然后用无机酸调反应液的PH值小于3。加热反应液至40-70℃保温2小时，后降温至5-10℃，用无机碱水溶液调pH至中性，浓缩、稀释，过滤，得到式1化合物；

步骤5

将式1化合物粉碎或以1-4个碳的醇溶解，投入已培养好简单节杆菌的发酵罐中进行生物转化，得到化合物7。

步骤6：

将化合物7投入到醋酸中，再加入的盐酸氨基脲水溶液，升温反应直至无原料，降温至室温，稀释入水中，过滤，得化合物2。

式6化合物中4、5位和5、6位的虚线表示4、5位或5、6位存在双键。

一种式1化合物的制备方法，其特征是：

步骤1：

将式3化合物投入到硫酸水溶液或是1-4个碳的醇、水和硫酸组成的溶液中，搅拌直至无原料，再将反应液稀释至水中，用无机碱水溶液中和至PH值中性，过滤得到式4化合物；

步骤2：