[发明专利]一种4-胺烷氧基-3-甲氧基肉桂酸酯类化合物、制备方法及其用途

说明书

本发明涉及一种4‑胺烷氧基‑3‑甲氧基肉桂酸酯类化合物、制备方法及其用途,制备方法，其制备方法包括如下步骤：第一步、以阿魏酸为起始原料，在第一溶剂和酰化剂条件下，得阿魏酸酰氯化合物；第二步、阿魏酸酰氯化合物在第二溶剂和第一碱性条件下与醇或酚反应，得到相应的阿魏酸酯类化合物；第三步、阿魏酸酯类化合物在第三溶剂和第二碱性条件下与二卤烷基化合物反应，生成相应的卤化合物；第四步、卤化合物与有机胺类化合物在第四溶剂中反应，即得到的4‑胺烷氧基‑3‑甲氧基肉桂酸酯类化合物。本发明的化合物对乙酰胆碱酯酶均具有显著抑制作用，对乙酰胆碱酯酶的抑制活性大大高于对丁酰胆碱酯酶的抑制活性，对乙酰胆碱酯酶具有一定的选择性抑制作用。

技术领域

本发明涉及一种治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物，具体涉及一种4-胺烷氧基-3-甲氧基肉桂酸酯类化合物、制备方法及其用途。

背景技术

血管性痴呆(Vascular Dementia，VD)是由各种类型的脑血管疾病(包括缺血性脑血管病、出血性脑血管疾病、急性和慢性缺氧性脑血管疾病等)所致的智能及认知功能障碍的临床综合征，其主要临床表现包括：认知能力、记忆力和社会生活能力的减退以及情感、性格的改变，是一种慢性进行性疾病。在中国、日本等亚洲国家血管性痴呆是老年期痴呆的第一位原因；随着世界人口向老龄化的不断推进，脑血管病日益增多，血管性痴呆发病率有逐渐上升的趋势，严重影响老年人的工作和生活质量，并给社会和家庭带来沉重的经济和精神负担。因此，VD已成为当今老年医学与精神医学领域中一个重要的研究热点。血管性痴呆由于发病机制复杂，尚无能够阻断疾病发展的药物，目前临床治疗以改善脑部血液循环和脑代谢，加强脑部营养为主。

近年来，国内外研究表明，在VD患者表现认知功能损伤的同时也经常伴有胆碱能系统的异常。VD患者海马区ChAT阳性神经元及纤维密度降低，脑内不同部位的ChAT活性下降，在VD患者脑脊液中的ACh浓度明显低于正常水平，并且其浓度降低的程度与痴呆的严重程度呈正相关；而脑缺血可以导致脑内乙酰胆碱酯酶活性上升；同时也发现乙酰胆碱酯酶抑制剂如：HuperzineA和Revastigmine可以保护缺血造成的神经元损伤，且可以促进脑缺血后神经损伤和脑功能的恢复。这表明乙酰胆碱酯酶抑制剂也可用于血管性痴呆的治疗。

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是老年人中发病率和致死率最高的疾病之一。阿尔茨海默症国际协会(Alzheimer’s disease International,ADI)发布的《2015全球阿尔茨海默症报告》指出，2015年全球已有超过4600万人患上痴呆症，据预测，到2050年，全球将有1.315亿人口受到痴呆的困扰，其中中国痴呆症患者的发病率已达到6.61％。随着人均生存年龄的延长，本病已发展为社会和医疗保健系统的主要负担，并且为社会、患者及家属带来了沉重的精神和经济压力。因而，研究开发新型老年痴呆治疗药物意义重大。从市场需求来看，阿尔茨海默症国际协会预测，到2050年老年痴呆症治疗药物的全球销售额将达6000亿美元；在我国，随着老年痴呆症发病率的迅速上升，这类药物的市场也快速膨胀。