[发明专利]一种氟维司群中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及氟维司群中间体式II化合物的制备方法，其结构式如下：

背景技术

氟维司群是一种雌激素拮抗剂，2002年氟维司群获美国FDA批准由阿斯利康上市，用于抗雌激素疗法治疗无效，病情进展，雌激素受体(ER)成阳性的绝经后转移性晚期乳腺癌的治疗。氟维司群的一种合成方法是通过中间体II来完成，中间体的纯度对氟维司群的质量影响较大，因此中间体II的纯度越高，终产物氟维司群的质量越好。

式II的合成方法报道较少，CN102993259提到以6-羰基雌二醇二乙酸酯与1,9-二溴壬烷在叔丁醇钾作用下发生7位烷基化加成，然后再使用钯碳加氢还原，去除6位羰基，得到式II的化合物，该化合物的纯度及收率没有提及；此外钯碳加氢还原是否需要在加压条件下进行并没有提及。

在《氟化工》2013,20(4)：16-17也具体描述了式II化合物的合成，其合成路线与CN102993259相同，但其收率为51％，HPLC检测纯度为92％，并且明确钯碳加氢还原使用了高压设备，即在加压条件下完成。

总的来说，现有式II化合物的合成路线的存在两个缺点：一是收率较低、纯度也还存在提升的空间；另一是使用高压催化加氢反应，存在一定的不安全因素，不是规模化生产的首选。

随着氟维司群使用量和应用范围快速增长，因此收率更高、纯度更好、最好无需使用催化氢化步骤的氟维司群中间体式II化合物生产工艺是更需要的。

发明内容

为了解决现有技术在制备氟维司群中间体式II化合物时的纯度、收率不够高、不适于工业化规模生产的加压催化氢化步骤等问题，本发明提供一种简单有效，适于规模化生产高纯度氟维司群中间体II的方法。

具体地说，本发明提供了使用化合物I在酸酐的存在下，用溴化铜及溴化锂芳构化，得到氟维司群的中间体II，其合成路线如下：

本发明人出乎意料地发现，在-10-40℃反应范围内，式II化合物的纯度不仅都保持在97％以上，优于现有技术的92％；而且收率也保持在大约90％以上，也优于现有技术的51％；同时避免了使用加压催化氢化还原步骤。

具体实施方式

实施例1

将40g式I化合物溶解在300ml乙腈中，控温20-25℃，搅拌下滴加混合物(LiBr 21g，溴化铜63g，酸酐8ml，乙腈700ml经搅拌完全溶解)，约4h滴加完，滴毕，补加6.6ml的酸酐，继续室温下反应4h。加入甲苯400ml，氨水200ml，搅拌15min，分层，有机层用400ml水洗2遍，减压浓缩至干，经柱层析得到式II化合物39.6g，HPLC检测纯度大于97％，收率(以中间体I计摩尔收率)：91％。

产物经NMR测试表明与式II化合物一致，

¹H-NMR(CDCl₃):δ7.27(1H,d,J＝8.5Hz),6.84(1H,br d,J＝8.5Hz),6.78(1H,br s),4.70(1H,t,J＝8.3Hz),3.40(2H,t,J＝6.4Hz),2.90(1H,dd,J＝16.5,4.2Hz),2.75(1H,d,J＝16.5Hz),2.21～2.37(2H),2.28(3H,s),2.06(3H,s),1.83～1.86(3H),1.75(1H),1.64(2H),1.37～1.57(9H),1.17～1.32(10H),1.02(1H,m),0.82(3H,s)。

HPLC测定方法：(1)色谱条件色谱柱：symmetry C8,3.5μ，4.6x150mm；溶液A---水：乙腈：甲醇(410：320：270)；溶液B---乙腈：甲醇：水(490：410：100)；波长：225nm，柱温：40℃；流速：1ml/min；进样量：10μl；梯度洗脱条件见下表1。

表1 梯度洗脱条件