[发明专利]一种稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法

说明书

技术领域

本发明主要涉及制药技术领域，具体涉及一种稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法。

背景技术

奥拉西坦(S-oxiracetam)是一种合成的羟基氨基丁酸(BABOB)环状衍生物，仅用于中枢神经系统，主要分布在大脑皮层、海马，有激活、保护或促进神经细胞的功能恢复，改善智能障碍患者的记忆学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。

奥拉西坦(oxiracetam，CAS No.：62613-82-5)化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，是环GABOB衍生物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用，可以改善智力和记忆，对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性疾病等也具有较好的疗效，并且该药物毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，临床结果证明S构型(左旋)的奥拉西坦的药效强于R构型(右旋)，奥拉西坦和左旋奥拉西坦结构如下所示。

现有左旋奥拉西坦无菌粉末其主要存在制备过程杂质增加明显、无固定形状、不易形成骨架、易出现干缩和鼓泡现象，产品均一性不好，上下层性状不一致，稳定性差，货架期短，无菌检验不合格，并且产品注射过程疼痛明显，患者顺应性差等问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有固定形态、稳定性好、货架期长的左旋奥拉西坦无菌粉末。

本发明的另一目的在于提供上述稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末的制备方法。

本发明的目的是通过如下技术措施实现的：

一种稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末，其特征在于，它是以左旋奥拉西坦为原料，再加入一定量的附加剂制得；其中所述附加剂为蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、葡聚糖、白蛋白、聚乙二醇、甘油、L-丝氨酸、维生素C、硫代硫酸钠，甲硫氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸、磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、苯甲醇中的一种或多种。

发明人在研究过程中通过大量实验发现选择特定的附加剂种类及用量，配合特定的制备方法，可使上述左旋奥拉西坦无菌粉末制备过程中杂质增加量较小，产品具有固定形状、易形成骨架，不易出现干缩和鼓泡现象，均一性好，产品上下层性状一致，无菌符合要求，货架期延长，并且产品注射过程疼痛感有所减轻；上述稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末，其特征在于，它是由左旋奥拉西坦，L-丝氨酸，甘露醇，聚乙二醇，苯酚、甲硫氨酸、苯甲醇为原辅料，通过浓配、稀配、冷冻干燥、轧盖步骤制得；其中所述原辅料用量为重量百分比的左旋奥拉西坦50％～57％，L-丝氨酸13％～19％，甘露醇21％～28％，聚乙二醇2000 1％～6％，苯酚1％～2％，甲硫氨酸2％～8％、苯甲醇1％～3％；所述浓配步骤为将处方量的原辅料置于容器中，加入左旋奥拉西坦5倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.1％的针用活性炭，搅拌30min，随后用0.45微米微孔滤膜滤过，收集滤液；稀配步骤为向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用盐酸或氢氧化钠调节pH至7.0，随后用0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，取滤液检验合格后灌装分装于无菌玻璃瓶中；冷冻干燥步骤为快速将导热油温度冷冻至-40℃，保持恒温60分钟，以5℃/小时升温至-10℃，保持恒温80分钟，在快速冷却至-40℃，恒温冷冻120分钟，然后抽真空干燥，以10℃/小时升温至，-10℃恒温150分钟，以4℃/小时升温至0℃，0℃恒温300分钟，以5℃/小时升温至10℃，10℃恒温240分钟，以10℃/小时升温至30℃，30℃恒温60分钟，同时前箱真空降达到10Pa/10分时，冻干结束。