[发明专利]一种（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末及其制备方法

说明书

技术领域

本发明主要涉及制药技术领域，具体涉及一种注(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末及其制备方法。

背景技术

促智药又称大脑激活素是一种促进学习，增强记忆力的新型中枢神经系统药物。促智药物要求选择作用于大脑皮层，具有选择激活、保护和促进受损神经细胞功能恢复的特征。与其他神经药物不同的一点是它们的上述作用并不通过网状系统或嗅球，而是直接作用于皮层。既不影响行为，也无镇静兴奋作用，因此该类药物已引起人们的广泛关注和兴趣，对该类药物的需求量也与日俱增。

奥拉西坦(oxiracetam，CAS No.：62613-82-5)化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，是环GABOB衍生物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用，可以改善智力和记忆，对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性疾病等也具有较好的疗效，并且该药物毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，临床结果证明S构型(左旋)的奥拉西坦的药效强于R构型(右旋)，奥拉西坦和左旋奥拉西坦结构如下所示。

现有(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末其主要存在制备过程杂质增加明显、无固定形状、不易形成骨架，产品在冻干过程中易出现喷瓶现象，稳定性差，货架期短等问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有固定形态、稳定性好、货架期长的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末。

本发明的另一目的在于提供上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末的制备方法。

本发明的目的是通过如下技术措施实现的：

一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺30％～50％、附加剂50％～70％，其中所述附加剂为蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、葡聚糖、白蛋白、聚乙二醇、甘油、L-丝氨酸、维生素C、硫代硫酸钠，甲硫氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸、磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐中的一种或多种。

发明人在研究过程中发现，选择特定的附加剂种类，配合特定的原辅料用量配比关系，可使得上述注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末在制备过程杂质量增加较小、产品具有固定形状、易形成骨架，在冷冻干燥过程中不会出现喷瓶现象，并且可使产品货架期延长；上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺35％～45％，L-丝氨酸20％～28％，甘露醇25％～38％，谷氨酸钠3％～9％，甲硫氨酸2％～10％。

为了进一步使得产品在制备过程中杂质增加量更小，货架期更长，上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺38％～42％，L-丝氨酸22％～25％，甘露醇28％～33％，谷氨酸钠4％～7％，甲硫氨酸3％～6％。

上述所需原辅料，均为本领域技术人员公知的，市场上均可购买到。

一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：

1.浓配：将处方量的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、附加剂置于容器中，加入(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺10倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.1％的针用活性炭，搅拌30min，随后用0.45微米微孔滤膜滤过，收集滤液，备用；

2.稀配：向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用盐酸或氢氧化钠调节pH至7.0，随后用0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，取滤液合格后灌装分装于无菌玻璃瓶中，备用；