[发明专利]一种依鲁替尼的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药，具体涉及药物制备，尤其涉及依鲁替尼，1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的新晶型及其制备方法。

背景技术

依鲁替尼(Ibrutinib)是一种选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)的靶向性抑制剂，由美国Pharmacyclics公司开发。其化学名为1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。结构如式I所示：

布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)是一种非受体酪氨酸激酶，是B-淋巴细胞形成、分化、信息传递和生存所必需的重要介质。抑制布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)的活性，可以有效抑制肿瘤细胞的增殖和存活。2013年11月13日美国食品药品管理局已批准依鲁替尼可用于套细胞淋巴瘤。2014年和2015年美国食品药品管理局又批准增加了依鲁替尼新的适应症：慢性淋巴性白血病及华氏巨球蛋白血症。

药物分子可能存在不同的晶型，据报道依鲁替尼有多种晶型。

Pharmacyclics公司的中国专利CN104736178A中公开了依鲁替尼的六种晶型：无水合物的晶型A、晶型B、晶型C以及溶剂合物晶型D、晶型E、晶型F。晶型A的XRPD谱图在2θ值为5.7±0.1°、13.6±0.1°、16.1±0.1°、18.9±0.1°、21.3±0.1°和21.6±0.1°处具有特征峰；晶型B的XRPD谱图在2θ值为5.2±0.1°、10.2±0.1°、16.5±0.1°、18.5±0.1°和20.8±0.1°处具有特征峰；晶型C的XRPD谱图在2θ值为7.0±0.1°、14.0±0.1°、15.7±0.1°、18.2±0.1°、19.1±0.1°、19.5±0.1°、20.3±0.1°、22.1±0.1°和22.9±0.1°处具有特征峰；晶型D为甲基异丁基酮溶剂合物；晶型E为甲苯溶剂合物；晶型F为甲醇溶剂合物。

中国专利CN104327085A中公开了一种新的依鲁替尼无水合物晶型A，其具有较好的溶解性和稳定性等性质。这种晶型的特征在于，其XRPD谱图在2θ值为5.2°±0.2°、17.6°±0.2°、22.1°±0.2°、19.3°±0.2°、22.4°±0.2°、20.8°±0.2°处具有特征峰。

中国专利CN103923084A公开了几种依鲁替尼晶型：无水合物晶型II，水合物晶型III，四氢呋喃溶剂合物晶型IV以及三氯甲烷溶剂合物晶型V、晶VI、晶型VII。

然而，药物分子不同晶型具有不同的物理、化学性质，其溶解性、稳定性等可能有显著的差异，影响到药物的生物利用度、疗效和安全性等，因此，寻找理化性质更加优异的晶型，提升药物的有效性、安全性和质量可控性具有重大的意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是研究设计生物利用度、疗效和安全性更好的依鲁替尼的新晶型。

本发明提供了一种依鲁替尼的新晶型，命名为晶型1。

本发明提供的依鲁替尼新晶型，其X射线粉末衍射图2θ值在5.8°±0.2°、10.8°±0.2°、19.2°±0.2°、21.6°±0.2°处具有特征峰。

本发明提供的依鲁替尼新晶型，其具有基本如图1所示的X射线粉末衍射(XRPD)图。

本发明提供的依鲁替尼新晶型，其在加热至150.3℃附近开始出现吸热峰。

本发明提供的依鲁替尼新晶型，其具有基本如图2所示的差示扫描量热(DSC)分析图。

本发明提供的依鲁替尼新晶型，其具有基本如图3所示的热重分析(TGA)图。

本发明提供的依鲁替尼新晶型，其为无水物。

本发明提供的依鲁替尼新晶型，其具有基本如图4所示的动态水分吸附(DVS)图。

本发明提供的依鲁替尼新晶型，其为非吸湿性的。

本发明的另一目的是提供了依鲁替尼晶型1的制备方法：方法A、方法B或方法C。

本发明提供一种依鲁替尼晶型1的制备方法(方法A)，包括下列步骤：

a1)将依鲁替尼粉末加入甲醇中，加热至温度1，搅拌使溶液澄清；

a2)降温至室温，加入水，搅拌；

a3)降温至温度2，搅拌，析晶，过滤收集固体，得到晶型1。

其中：

步骤a1)中，所述依鲁替尼采用与CN101610676A实施例1b相同的方法制备；