[发明专利]溶出增强型非诺贝特片的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物纳米晶制备领域，具体为溶出增强型非诺贝特片的制备方法。

背景技术

非诺贝特(Fenofibrate，FNB)是氯贝丁酸类血脂调节剂，其分子式为 C₂₀H₂₁ClO₄，分子量为360.84，化学名称为2-甲基-2-[4-(4氯苯甲酰基)苯氧基] 丙酸异丙酯，1975年首次应用于临床，主要用于治疗成人饮食控制疗法不理想 的高血脂症，是降低甘油三酯的首选药物之一，其降甘油三酯及混合型高血脂症 作用较胆固醇作用明显，同时还可降低血尿酸水平，对2型糖尿病和代谢综合征 的治疗也有较好作用，市场前景良好。

根据生物药剂学分类系统，FNB属于典型的Ⅱ类药物，其口服生物利用度仅 为35％。解决此类难溶性问题通常是将药物制成可溶性盐类，改变晶型制成无定 型，采用微粉化、固体分散体技术以增加药物的表面积，制成包合物等。综合国 内外文献报道，通过减小药物粒径，以增大比表面积，进而提高药物的溶解度和 溶出速率，以达到提高生物利用度的目的，成为解决非诺贝特生物利用度低这一 难题的有效办法，并且为解决生物药剂学Ⅱ类药物的难溶性问题开辟了新的思路。 目前，国外已有上市的纳米晶片剂，而国内只有微粉化颗粒剂、微粉化胶囊剂。

目前研究的减小非诺贝特粒径的方法有乳化、沉淀等物理化学方法，以及低 温气流粉碎、高压均质等机械破碎法。中国专利CN101283982中描述了以泊洛 沙姆188和PVP作为表面活性剂制备非诺贝特的纳米混悬剂及其冻干粉。该方 法中不仅使用了两种表面活性剂，而且采用冷冻干燥技术使药物成粉，投资大、 干燥速率低、干燥时间长、能耗高。中国专利CN102988339A中描述了一种非 诺贝特纳米结晶粉末的制备方法及其在制备口服固体药物中的应用：非诺贝特纳 米结晶粉末是通过向含药纳米混悬液中加入亲水性辅料和表面活性剂作为喷干 支持剂，采用喷雾干燥法制得。该方法中喷雾干燥支持剂优选甘露醇和十二烷基 硫酸钠的混合物，而甘露醇亦作为脱水药和渗透性利尿药，十二烷基硫酸钠为阴 离子表面活性剂，毒副作用较大。

发明内容

针对现有技术上存在的不足，本发明使用非离子表面活性剂作为稳定剂以及 常用的制剂原料作为支持剂，目的在于提供一种工艺简单、操作安全、毒性小、 成本低、可以工业化放大生产的制备溶出增强型非诺贝特纳米晶片剂的方法。

具体的技术方案为：

溶出增强型非诺贝特片的制备方法，包括以下步骤：

(1)配制稳定剂水溶液，将非诺贝特分散于稳定剂水溶液中，形成非诺贝 特原料混悬液；稳定剂为聚乙烯吡咯烷酮、吐温80、泊洛沙姆188中的一种或 多种混合物；稳定剂用量为非诺贝特质量的5％～40％；非诺贝特原料混悬液中 非诺贝特的浓度为10mg/mL～40mg/mL。

(2)将非诺贝特混悬液放入高压均质机中初步均质；初步均质条件为500bar 下循环5min时间。

(3)进一步均质，得到非诺贝特纳米混悬液；进一步均质条件为500bar～ 1500bar，循环次数为5次～30次。

(4)将非诺贝特纳米混悬液与支持剂按照质量比1:1～1:3的比例混合得到混 合液体；支持剂为乳糖、泊洛沙姆188中的一种或两种混合物。

(5)将混合液体进行喷雾干燥，得非诺贝特纳米晶；喷雾干燥条件为，干 燥温度为75℃，流速6mL/min。

(6)非诺贝特纳米晶中加入助剂混合均匀后压片，得到非诺贝特纳米晶片。 所述的助剂包括崩解剂、填充剂和助流剂，所述的填充剂为预胶化淀粉，所述的 崩解剂为聚乙烯吡咯烷酮，所述的助流剂为滑石粉和二氧化硅的混合物，预胶化 淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉和二氧化硅的用量分别为非诺贝特纳米晶质量的 20％、5％、0.5％、1％。

本发明提供的溶出增强型非诺贝特片的制备方法，利用高压均质机，使含非 离子稳定剂的非诺贝特混悬液在高压下产生强烈的剪切、撞击和空穴作用，从而 减小颗粒粒径，再经喷雾干燥制得纳米晶，进而加入崩解剂、填充剂、助流剂等 辅料后压片，得到非诺贝特纳米晶片，此方法制备的非诺贝特颗粒粒径小，粒度 均匀，可达到提高非诺贝特溶解度和生物利用度的目的。

形成非诺贝特混悬液的溶媒为水以及一切与稳定剂相混溶、但对非诺贝特不 溶的有机或无机溶剂，从经济、清洁原料角度考虑，优选溶媒为水。