[发明专利]一种Rakicidins类化合物Rakicidin B1及其制备方法

说明书

本发明涉及医药领域，具体涉及一种Rakicidins类化合物Rakicidin B1，药效学试验证明本发明的Rakicidin B1具有治疗存在肿瘤缺氧状态的实体瘤如胃癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、肠癌以及厌氧菌引起的腹泻、消化道炎症、口腔炎症及皮肤痤疮等疾病的用途。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种Rakicidins类化合物Rakicidin B1，药效学试验证明本发明的Rakicidin B1具有治疗存在肿瘤缺氧状态的实体瘤如胃癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、肠癌以及厌氧菌引起的腹泻、消化道炎症、口腔炎症及皮肤痤疮等疾病的用途。

背景技术

抗肿瘤药物市场近年来高速增长，2014年抗癌药市场全球销售额1000亿美元；到2018年，抗癌药市场将达到1470亿美元，复合增长率11.6％，研发抗癌药将获利巨大。缺氧是恶性实体肿瘤的特征之一，缺氧与肿瘤的血管新生、侵袭转移、放化疗抵抗和预后不良等密切相关。低氧诱导因子1(hypoxia-inducible factor 1,HIF-1)是缺氧效应调控中最为关键的核转录调控因子。HIF-1在实体肿瘤组织内选择性持续高表达,下游关键调控基因与肿瘤的发生发展密切相关,如促进血管生成、细胞存活、抑制肿瘤细胞凋亡、代谢重塑以及pH稳态的调节。正是由于不同时空下癌症细胞所处的环境中氧含量的不同，由此激活的促进肿瘤生长的信号通路通常不会在正常组织中被诱导，所以乏氧信号通路成为潜在的治疗靶点。以HIF-1为靶点的特异性小分子抑制剂也成为肿瘤缺氧效应调控药物研发的重点。

Rakicidin A和B因为其15元环脂肽结构中含1个稀有罕见的4-氨基-2,4-戊二烯酸辛酯并有抗肿瘤细胞活性而受到关注[McBrien K D,Berry R L,Lowe S E etal.Rakicidins,New Cytotoxic Lipopeptides from Micromonospora sp.Fermentation,Isolation and Characterization[J].J Antibiot,1995,48:1446]。Yamazaki(2007)研究发现Rakicidin A具有卓越的乏氧选择性抗肿瘤细胞活性，在乏氧条件下抗结肠癌HCT-8细胞活性是常氧条件下的17.5倍[Yamazaki Y,Kunimoto S,Ikeda D.Rakicidin A:ahypoxia-selective cytotoxin[J].Biol Pharm Bull.2007,30(2):261-5.]。Takeuchi(2011)首次报道Rakicidin A乏氧条件下能诱导髓性慢性白血病干细胞的凋亡[TakeuchiM,Ashihara E,Yamazaki Y,et al.Rakicidin A effectively induces apoptosis inhypoxia adapted Bcr-Abl positive leukemic cells[J].Cancer Sci.2011,102(3):591-6.]。该化合物抗乏氧肿瘤细胞及抗肿瘤干细胞(CSC)的作用机制虽不清楚，但Rakicidin A已被许多同行认为是一个极富开发前景的抗乏氧肿瘤细胞及抗CSC药物。

发明人课题组于2006年在国内首先报道从微生物代谢产物中分离到Rakicidin A和B，并对Rakicidin B(FW523-3)的有关生物学活性进行了初步研究(文献1；江红，林如，程元 荣.海洋小单孢菌来源的轻快菌素B FW523-3的体外抗肿瘤活性.中国抗生素杂志,2008,33(9):531；文献2；Xie JJ,Zhou F,Li EM,Jiang H,Du ZP,Lin R,Fang DS,XuLY.FW523-3,a novel lipopeptide compound,induces apoptosis in cancer cells.MolMed Rep.2011，4(4):759-63)。

国内外有关RakicidinA、B的活性的报道仅见上述的抗肿瘤细胞及抗肿瘤干细胞活性，其他生物学活性未见报道。我们首次发现Rakicidins类化合物具有抗临床致病厌氧菌艰难梭菌等、抗耐万古霉素肠球菌等活性，值得进一步研发。