[发明专利]一种5-氟尿嘧啶取代羧酸衍生物的制备及用途

说明书

本发明公开了一种二苯乙烯及二苯乙烷类与5‑氟尿嘧啶类抗肿瘤药拼接的化合物的制备与用途，所得化合物结构通式如(I)所示：。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及二苯乙烯/二苯乙烷类微管蛋白抑制剂类抗肿瘤药与抗代谢类抗肿瘤药等。

背景技术

1971年Folkman最早提出血管新生理论，认为肿瘤的血管系统在肿瘤生长、发展和转移过程中起着重要作用，抑制肿瘤血管生成，可导致肿瘤细胞因缺血、缺氧而部分死亡，从而延缓肿瘤生长和抑制肿瘤转移(Folkman J.er al.,J.Med 1971,285,1182-1186)

药理研究证实肿瘤的生长必须依赖血管的生成，这位肿瘤治疗提供了一个新靶点，肿瘤血管靶向药物的研发已经成为抗肿瘤药物的研究热点。上世纪80年代美国科学家报道从南非的一种风车子属植物(Combretum caffrum)树干中提取分离出一系列具有抗肿瘤活性的二苯乙烯类化合物(SrivastavaV.et al.,Bioorg.Med.Chem.2005,13,5892-5908)，研究表明，该类不仅能阻断肿瘤血管生成也能抑制微管蛋白的聚合，其对微管蛋白的作用微点与秋水仙素类似，该类化合物中中以CombretastatinA-4(简称：CA4)的活性最好。CA4的脂溶性强而水溶解性不好限制了将其直接作为药物开发，制药公司Oxigene将CA4做成水溶性的磷酸酯二钠盐前药(CombretastatinA-4phosphate，简称：CA4P)开发，目前已经进入Ⅲ期临床研究。

基于CA4化学结构和抗肿瘤作用机制的结构修饰研究是近年来抗肿瘤药物研究的热点。CA4类化合物的的结构简单，与其它微管蛋白抑制剂一样具有共同的结构特征----二芳基桥，其中有3个甲氧基的环为A环，另一个为B环(Medarde M.et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1999,9,2303-2308)。结构修饰的一个研究重点是对两环之间的连接片段上的修饰或替换，研究表明顺式双键二苯乙烯化合的活性明显高于反式双键化合物(Cushman M.et al.,J.Med.Chem.1991,34,2579-2588；Nam N.H.,etal.Bioorg.Med.Lett.,2002,12,1955-1958)，在双键上引入取代基的报道较多，但所合成的衍生物的活性不高(Hadfield J.A.,et al.,Eur.J.Med.Chem.,2005,40,529-541；Pinney K.G.et al.,Bioorg.Med.Chem.,2000,8,2417-2425)，将烯键用饱和碳链替换，活性实验结果表明2个碳数的化合物活性得到保留或提高，而其他化合物基本活性丧失(Getahum Z.et al.,J.Med.Chem.1992,35,1058-1067)。目前国内外同时在开展研究的的该类药物只有二苯乙烯类化合物CA4进入临床研究，发明专利申请“乙氧基康普立停及其前药的制备和用途”(国际公布号WO2008/031333A1)公开了CA4的B芳环4’-位烷氧基是个活性作用位点，把二苯乙烯B芳环4’-位原有的甲基改造成乙基，和3’-位的羟基、氨基等基团能形成活性靶点，可提高其对肿瘤血管靶向活性。我们通过研究发现将二苯乙烯类化合物的双键氢化后形成的二苯乙烷类衍生物3,4,5-三甲氧基-3’-羟基-4’-烷氧基二苯乙烷的4’-位-烷氧基和3’-位羟基同样具有协同作用，且与CA4相比其抗肿瘤效果有显著提高(吴范宏等，一种乙氧基二苯乙烷衍生物及其制备方法和用途，国际公布号US2012/0046492A1；一种3,4,5-三甲氧基-3’-羟基-4’-烷氧基二苯乙烷的制备方法CN103539642)。将双键改造成饱和键后，由于不存在顺反式异构体的变化，相关理化性质比CA4更稳定，化合物的制备工艺更加简便，合成收率显著提高，而原料损耗和单位合成成本大大降低。