[发明专利]一种脱水穿心莲内酯二酸半酯的制备方法

说明书

本发明提供了一种脱水穿心莲内酯二酸半酯新的制备方法。本方法以穿心莲内酯为原料，在弱碱性反应溶剂体系中，通过加入少量酸性催化剂，经加热生成脱水穿心莲内酯，中间体可不经分离，直接加酸酐酯化后，制备得到脱水穿心莲内酯二酸半酯。采用本方法可选择性对脱水及酯化反应分别进行，可避免产生很多副反应，减少杂质生成，进而可获得高纯度的脱水穿心莲内酯二酸半酯。同时意外发现，脱水产物可不经分离，直接酯化。为高收率制备脱水穿心莲内酯二酸半酯提供了保证。采用本方法制备的脱水穿心莲内酯二酸半酯纯度可达99.5％或以上，收率可达90％以上。

技术领域

本发明属于药物化学领域，尤其涉及药物新的制备方法，具体涉及一种脱水穿心莲内酯二酸半酯碱式盐的新的制备方法。

背景技术

穿心莲为爵床科植物穿心莲(Andrographis paniculata(Burm.F.)Nees)的全草或叶。又名春莲秋柳，一见喜，榄核莲、苦胆草、金香草、金耳钩、印度草，苦草等。有清热解毒、消炎、消肿止痛作用。主治细菌性痢疾、尿路感染、急性扁桃体炎、肠炎、咽喉炎、肺炎和流行性感冒等，外用可治疗疮疖肿毒、外伤感染等。主产于广东、福建等省，华中、华北、西北等地也有引种。

脱水穿心莲内酯二酸半酯及其衍生物，其代表物质炎琥宁，英文名称为Potassiumsodium Dehydroandroandrographolide Succinate,化学名称为14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐，具有清热，抗菌消炎，抗病毒等药理作用，有中药“抗生素”之称。目前炎琥宁都由中间体(式I所示化合物)经成盐制备。

目前文献[1]_胡土高，柏俊，刘燕,安徽省药物研究所.脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的合成工艺改进[J].安徽医药,2006(10):3；[2]_四川省中药研究所药化室穿心莲研究组.脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐及其注射液的研究[J].中草药通讯，1978(8):1；[3]_CN1927854A,[4]_周辉金连玉,脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的合成工艺改进与关键工艺控制点[J],黑龙江科技信息, 2009(10):72-73；[5]_CN102863408A,[6]_CN102617527A；[7]_穿琥宁的合成工艺研究,侯茜茜,河南师范大学，2014。以上报道的制备式I化合物的方法如下所示：

上述方法以穿心莲内酯与琥珀酸酐为原料，以吡啶或其它有机碱作为溶剂与催化剂或缚酸剂，并在抗氧剂无水亚硫酸钠或惰性气体保护下，加热或回流反应，然后使用大量酸水或水分离出中间体脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯(式I)，再使用本领域技术人员所熟知的碳酸钠，碳酸钾，或碳酸氢钠，碳酸氢钾分一步或两步成钠钾盐，进而获得炎琥宁。

采用上述方法制备式I化合物主要存在如下缺陷：

反应采用穿心莲内酯与琥珀酸酐一步完成脱水及酯化反应，脱水及酯化反应交叉无序进行。分子中存在的三个醇羟基，一个为伯醇，一个为烯丙醇，一个为仲醇。尤其是烯丙位的醇羟基，脱水及酯化相互竞争。不管采用何种条件，变换何种参数，反应都不可避免会有烯丙位的醇羟基先发生酯化反应，而发生酯化反应生成酯后，在此种反应体系下，难于消除形成烯烃。由此而产生的杂质，难于去除，无法获得高纯度的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯，更谈不上制备高纯度的穿(炎)琥宁。采用此种方法制备的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯或其碱式盐。虽可以满足工业化生产的要求，但HPLC纯度一般小于99.0％。