[发明专利]一种贝曲西班的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及贝曲西班，具体涉及一种贝曲西班的制备方法。

背景技术

贝曲西班是一种高选择性凝血因子Xa抑制剂，由波托拉制药公司(PortolaPharmaceuticals,Inc)研发，用于高风险急性内科病患者的急性静脉血栓栓塞(VTE)的预防与治疗，目前在中国、美国、英国等国家进行Ⅲ期临床试验以及用于肺栓塞(PE)预防与治疗的Ⅱ期临床试验。其化学名称为N-(5-氯-2-吡啶基)-2-((4-(N,N-二甲眯基)苯甲酰基)氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺，CAS号为330942-05-7；结构式如下：

目前主要有四种制备贝曲西班的方法：

第一种：WO2001064643A公开的以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸为起始原料，经三氯氧磷为酰化剂酰化、5％硫化的铂碳催化加压氢化还原为N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺；对氰基苯甲酸经脂化，Pinner反应，亲核取代消除反应制得4-(N,N-二甲眯基)-苯甲酸甲酯，然后水解，成盐制得4-(N,N-二甲眯基)-苯甲酸盐酸盐；最后N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺与4-(N,N-二甲眯基)-苯甲酸盐酸盐在EDC·HCl的条件下缩合制得贝曲西班。该方法在制备4-(N,N-二甲眯基)-苯甲酸盐酸盐时，步骤较长，且在Pinner反应中用到了盐酸乙醇溶液，增加了对设备的要求；且反应使用到了毒性较大的三氯氧磷作为酰化试剂，工业生产时，具有一定的危险性；特别是使用价格昂贵的5％硫化铂碳作为催化剂，不仅增加了生产成本，而且在还原过程中5-氯-2-吡啶基中的氯很容易被催化氢化，需时刻监控反应过程中各组分的含量，增加了工业化难度。

第二种：WO2011084519A报道使用另一种方法制备4-(N,N-二甲眯基)-苯甲酸盐酸盐，然后与N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺在EDC·HCl的条件下缩合制得贝曲西班。该方法以对氰基苯甲酸甲酯为原料，二甲胺与正己基锂反应制得二甲氨基锂，其与对氰基苯甲酸甲酯亲核加成制得4-(N,N-二甲眯基)-苯甲酸甲酯，再经水解、成盐制得4-(N,N-二甲眯基)-苯甲酸盐酸盐。该方法同样会使用三氯氧磷和5％硫化铂碳。

第三种：US2007112039A和WO2011084519A报道了一条全新的合成路线，该合成线路以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸与2-氨基-5-氯吡啶为起始原料，经三氯氧磷为酰化剂酰化，5％硫化的铂碳为催化剂加压氢化还原为N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺，随后其与对氰基苯甲酰氯反应制得N-(5-氯-2-吡啶基)-2-((4-氰基苯甲酰基)氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐，最后与二甲氨基锂经亲核取代制得贝曲西班，总收率为43.94％。该方法使用了对氰基苯甲酰氯，其价格偏高，增加了生成成本；同样该方法也会使用三氯氧磷和5％硫化铂碳。有文献报道采用二水合氯化亚锡代替5％硫化的铂碳，经过重复该反应操作，该步反应高效、快捷；但反应所产生的氯化锡在后处理过程中会产生大量的废渣，且不易抽滤，不利于工业化应用。

第四种：以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸为起始原料，与草酰氯反应制得5-甲氧基-2-硝基苯酰氯，然后与2-氨基-5-氯吡啶反应制得N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺，随后经铁粉、氯化铵还原制得N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺，其与对氰基苯甲酸在N,N'-羰基二咪唑(CDI)的缩合下反应制得N-(5-氯-2-吡啶基)-2-((4-氰基苯甲酰基)氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺，最后经亲核加成，取代制得贝曲西班，总收率为28.23％。该方法在还原制备N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺时，采用铁粉和氯化铵的条件，工业化生产时会产生大量的铁泥，不仅造成资源的浪费，而且对环境产生极大的污染；在制备N-(5-氯-2-吡啶基)-2-((4-氰基苯甲酰基)氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺时采用CDI作为缩合剂，增加了生成成本；其采用Pinner反应，盐酸甲醇溶液易使酰胺键断裂，产生降解杂质。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的是提供一种贝曲西班的制备方法。

本发明的目的是这样实现的：

一种贝曲西班的制备方法，采用以下路线：