[发明专利]一种xanthone类化合物及其单晶的制备方法与作为抗海分枝杆菌药物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种xanthone类化合物及其单晶的制备方法与作为抗海分枝杆菌药物的应用，特别是涉及一种对海分枝杆菌(Mycobacterium marinum)具有极强的抑制作用的xanthone类化合物及其单晶制备方法与应用。

背景技术

结核分枝杆菌导致的结核病仍然是全球公共卫生的严重威胁。据WHO最新报道，在2014年，约有960万新病例发生，150万人死于该病，有48万人发展为多重抗药性结核病。我国占有全世界人口的20%，结核病对我国亦构成极大的威胁。然而，研究结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的感染机制是困难的，原因是结核分枝杆菌生长缓慢，需较高的生物安全措施，成本高，动物模型少等。海分枝杆菌(Mycobacterium marinum)为一种腐生性非典型分枝杆菌，天然宿主为鱼类、两栖类，人类感染属机会感染。基因组比较分析表明海分枝杆菌(M. marinum)与结核分枝杆菌(M. tuberculosis)的亲缘关系很近，这两种病原菌引起的疾病特征在某些方面也很相似，如肉芽肿。利用海分枝杆菌对结核分枝杆菌发病机理的决定性因素研究是一种优良模型，且安全系数高。现如今，随着在家庭中通过鱼缸养殖观赏鱼的流行，感染海分枝杆菌的几率也在增加，其导致人类慢性的皮肤损伤，脓毒性关节炎等。临床上大多数有效的抗海分枝杆菌治疗为联合使用利福平、克拉霉素等抗生素，且需立即用药。由于海分枝感染还不是很普遍，加上多样化的临床表现，往往会导致误诊或者延迟治疗，导致病情恶化而难以治愈。因而寻找更高效的抗海分枝杆菌药物尤其是结构新颖的抗海分枝杆菌药物已成为急需解决的课题。海洋微生物独特的生存环境(高压、高盐、缺氧、避光等)，促使海洋微生物代谢产生大量结构新颖、活性很好的化合物，为开发新型抗海分枝杆菌药物或者潜在的抗结核药物提供了重要来源。但是关于海洋微生物来源的具有抗海分枝杆菌活性的化合物的报道还相当少，尤其是具有潜在开发成为抗结核药物的海洋来源化合物的报道。(WHO. Global tuberculosis control 2015. Robin L.; Lalita R.,Current Opinion in Microbiology (2008), 11(3), 277-283. Stinear, T. P.; Seemann, T., et al. Genome Research (2008), 18(5), 729741. Riera J.; Conesa X., et al. Archives of orthopaedic and trauma surgery (2016), 136(1), 131134. Babamahmoodi F.; Nikkhahan B.; Babamahmoodi A., Iranian Red Crescent medical journal (2014), 16(2), e10120. Feng Y. M.; Xu H. S., et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease (2011), 71, 267272. Cheung J. P.; Fung B., et al. Journal of Orthopaedic Surgery (2010), 18(1), 98103. and previous annual reports)。

发明内容

本发明的目的在于提供一种来源于海洋真菌的xanthone类化合物及其单晶的制备方法与作为抗海分枝杆菌活性的应用，它能满足现有技术的上述需求。菌种保藏信息：保藏单位名称：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心；保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路 1 号院 3 号 中国科学院微生物研究所；保藏日期：2014年4月3日；保藏编号：CGMCC8994；分类命名：Penicillium sp. 本发明提供式I化合物1和2或其药学上可接受的盐： 或其药学上可接受的盐。

本发明提供式I化合物1和2的制备方法，其特征在于先在菌种培养基中对真菌Penicilliumsp. (TA33-1)进行菌种培养，再在发酵培养基中对该真菌进行发酵培养，将所得菌丝体用氯仿-甲醇混合液 (1:1) 浸提3次减压浓缩后，用乙酸乙酯萃取3次得粗浸膏；乙酸乙酯相粗浸膏分别进行正相硅胶柱层析、Sephadex LH-20 凝胶柱层析后，再经HPLC高效液相制备色谱，将所得洗脱液浓缩，即为化合物1和2。