[发明专利]普鲁兰多糖及衍生物在制备缓控释放药物颗粒中的应用

说明书

本发明公开了一种普鲁兰多糖及衍生物在制备缓控释放药物颗粒中的应用，普鲁兰多糖及其衍生物作为缓控释放剂用于制备具有缓控释放特征的肺递送吸入药物颗粒中；普鲁兰多糖及其衍生物与肺递送吸入药物的药理活性成分，以复合或者包衣的形式制成粒径小于10μm的能被吸入肺泡的肺递送吸入药物颗粒。本发明中，普鲁兰多糖和/或其衍生物的存在，使得在亚微米尺度下的可吸入颗粒中的药理活性成份仍然具有明显的缓控释放特征，显著优于其它辅料；从而可望实现药理活性成份吸入肺部后，在普鲁兰多糖和/或其衍生物的作用下，实现缓控释放，从而延长药物作用时间，增加治疗效果，同时降低用药次数。这对于肺功能受损的病患来说，意义更为重大。

技术领域

本发明涉及一种多糖的应用，具体涉及一种普鲁兰多糖及其衍生物的应用，进一步涉及一种普鲁兰多糖及其衍生物在制备具有缓控释放特征的吸入式药物颗粒中的应用。

背景技术

吸入药物是治疗局部疾病如哮喘和慢性阻塞性肺炎的首选方法。近些年来又发展成为治疗周身性疾病如糠尿病和心血管疾病的新的用药途径。传统的吸入药物在肺部的吸收一般都是非常迅速的，这就会带来一些弊端，包括药物峰值浓度高，可能会产生较大的毒副作用；另外需要反复吸入药物才能产生连续治疗作用，这对于肺功能受损的病人来说并非易事。而缓控释制剂可以实现药物的缓慢释放，可实现有效血药浓度在相当长的时间内保持相对稳定，既避免传统速释药物血药浓度峰值所带来的毒副作用，又能延长治疗时间，从而增加疗效并减少用药次数。长期以来，缓控释制剂以其治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少等突出特点一直是药物领域发展的重点方向，更是吸入药物剂型的新的发展方向。

要实现药物的经肺递并非易事。一般来说药物颗粒的气动力学直径小于5μm才能进行下呼吸道，小于2μm才能被吸入肺泡。但亚微米的药物颗粒往往表面能高，颗粒间粘附力强，造成团聚。所以要实现药物颗粒的有效吸入肺部，必须获得亚微米尺度的且具有良好分散性的药物颗粒。

传统上用于药物缓控释的辅料如纤维素衍生物包括羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素(HPMC)、和羧甲基纤维素钠等。这些辅料制备成传统制剂如片剂和胶囊时，可以明显延长药物活性成份的释放时间，但是制备成亚微米尺度的颗粒时，其对药物的缓慢释放效果并不明显。

而普鲁兰多糖(又名茁霉多糖，英文名Pullulan，简写为Pul，音译为普鲁兰多糖)，是一种微生物多糖，是以糖类为原料经出芽短梗霉发酵所产生的胞外水溶性天然粘性多糖。其化学组成是由α-1,4糖苷键连接的麦芽三糖重复单位经α-1,6糖苷键聚合而成的直链状多糖，分子量可调控(400-1,000,000)，化学结构式如式I所示。普鲁兰多糖是无色、无味的白色粉末,具有良好的水溶性，可与水溶性高分子如羧甲基纤维素和海藻酸钠等互溶，但不溶于醇类、丙酮、醚和氯仿等有机溶剂。普鲁兰多糖目前在市场上有大量销售。普鲁兰多糖是无色、无味、无臭的高分子化合物；在急性、亚急性、慢性、以及变异源性试验都表明其不会引起任何生物学毒性，用于食药工业安全可靠。普鲁兰糖具有良好的水溶性，溶液中性非离子化非凝胶且无结晶；其线性结构使其粘度远低于其它多糖，且不易受酸碱度或各种盐类的影响，具有良好的润滑性、粘合性和成膜性；普鲁兰糖是一种胞外水溶性天然粘性多糖，与羧甲基纤维素、海藻酸钠和淀粉在水中互溶，不溶于乙醇、氯仿等有机溶剂，但其酯化、醚化物会随置换度的不同在水及有机溶剂中的溶解性会有所改变；并且不具有任何生物学毒性。目前普鲁兰多糖主要作为一种食品添加剂，可以在糖果、巧克力包衣、膜片、复合调味料和果蔬汁饮料中用作被膜剂和增稠剂。

经改性的普鲁兰多糖可增强油溶性，改性后的普鲁兰多糖有很多种类包括醚化衍生物、羧基化衍生物和酯化衍生物等，常见的衍生物有羧甲基普鲁兰多糖(CP)、普鲁兰多糖丁基醚(PBE)和胆固醇改性普鲁兰多糖(CP)。羧甲基普鲁兰多糖是普鲁兰多糖经与与氯乙酸在水-异丙醇中反应制得，普鲁兰多糖丁基醚以二甲亚砜-水为溶剂，普鲁兰多糖与溴代丁烷在氢氧化钠催化作用下反应制得(如式II所示)。

发明内容