[发明专利]截短侧耳素类衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种具较强抑菌活性的截短侧耳素类新衍生物及其应用。

背景技术

截短侧耳素是上世纪50年代首次从高等真菌Pleurotus multilus(Fr.)Sacc.和Pleurotus Passecke-rianus Pilat中分离了一种具有抗菌活性的双萜类化合物。该化合物及其衍生物作用于细菌核糖体50S亚基的23SRNA上，结合位点在肽基转移酶(PTC)的V结构域。其三元母核结合于A位点的活性口袋中，而侧链部分覆盖了tRNA与核糖体结合的P位点，通过抑制细菌蛋白质的合成而达到抑菌目的。正是由于这种特殊的作用机制，截短侧耳素及其衍生物在体内和体外均有着良好的抗阳性耐药菌的活性，以及较好的药代动力学性质和较低的耐药性。

截短侧耳素C14的酯基结构侧链是进行化学修饰的主要位点，国内外对截短侧耳素C14的侧链的结构修饰研究一般是在保留酯基结构的前提下，在C22位进行改造，这样能够大大提高其抑菌活性和生物利用度。构效关系表明，C-14位侧链连接一个碱性中心的硫醚基侧链，其衍生物活性就会发生决定性的改进。

由于截短侧耳素及其衍生物的抑菌作用是通过抑制肽基转移酶的活性而使蛋白质合成受阻，从而在核糖体水平上抑制细菌生长，与目前市场上普遍使用的抗菌药物作用靶点不同，而与其他药物之间不会出现交叉耐药性，尤其对耐药的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和结核分枝杆菌等有良好的抑制作用。

发明内容

本发明目的在于提供一种具有氨基取代的嘧啶杂环侧链的截短侧耳素类新衍生物。本发明所提供的截短侧耳素类衍生物在细胞水平上具有与延胡索酸泰秒菌素、沃尼妙林等已知药物相当，甚至更高活性。

本发明实现上述目的所提供的截短侧耳素类衍生物具有如下结构式：

其中，R为其中，R₁和R₂各自独立的为H或C1-C4的直链烷基；m为0、1、2或3；n为1、2或3；X为C、N或O；R₃为H、OH或NH₂。

本发明所述截短侧耳素类衍生物的制备过程如下：

在碱性条件下，截短侧耳素先与对甲苯磺酰氯反应，反应得到的中间体再与4,6-二氨基2-巯基嘧啶反应得到式I所示的截短侧耳素类衍生物。体系中的中间体可不用分离提纯直接与4,6-二氨基2-巯基嘧啶反应。

其中所述的碱选自：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或N-乙基哌啶中的一种或一种以上混合物。

碱的用量是截短侧耳素摩尔量的1-5倍，更优的用量是截短侧耳素摩尔量的1-3倍。

该步的反应介质为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮或水中的一种或一种以上的混合溶液。

该步的反应温度为0～90℃，更合适的温度为10～60℃。

截短侧耳素与对甲苯磺酰氯、4，6-二氨基2-巯基嘧啶的摩尔比为(1～2)：(1～2)：1，更优的摩尔比为(1.05～1.2)：(1.05～1.2)：1。

式I所示的截短侧耳素类衍生物与氯乙酰氯在碱的作用下经亲核反应制得式II所示的化合物，式II所示的化合物再与胺反应得到其余的截短侧耳素类衍生物。

所述胺具有如下结构式：其中，R₁和R₂各自独立的为H或C1-C4的直链烷基；m为0、1、2或3；n为1、2或3；X为C、N或O；R₃为H、OH或NH₂。

其中，所述的碱选自：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或N-乙基哌啶中的一种或一种以上混合物。

碱的用量是式I所示化合物摩尔量的1-5倍，更合适用量是式I所示化合物摩尔量的1.5-3倍。

该步的反应介质为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮或水中的一种或一种以上的混合溶液。

式I所示的化合物与氯乙酰氯的反应温度为-20～20℃，更合适的温度为-10～10℃。