[发明专利]一种纳米聚吡咯甲壳素神经导管的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种纳米聚吡咯甲壳素神经导管的制备方法。

背景技术

周围神经缺损的修复是临床治疗的难题之一。目前，公认的最佳治疗方法是自体神经移植修复，这种“拆东墙补西墙”式的手术存在着移植供体来源有限、移植神经直径与受体神经不一致、供区永久性失神经功能障碍、神经瘤形成等诸多弊端。因此，寻找不损害自身、可随缺损长度及粗细裁剪、疗效肯定的自体神经移植替代品便成为基础和临床工作者不断追求的目标。

近年来，随着组织工程学的出现和发展，研制组织工程神经作为神经移植的替代物，已成为神经缺损修复的一个重要研究领域。组织工程的三要素是支架、种子细胞和因子，而构建组织工程神经的材料支架统称为人工神经移植物。早期，人们尝试的人工神经移植物材料以血管、硅胶、聚吡咯、聚四氟乙烯等为主，近来，人们试用于周围神经组织工程的材料以可降解高分子聚合物为主，因其较为明显的可降解优势，因而成为研究焦点，研究较多的主要有胶原、甲壳素、壳聚糖、丝素蛋白、聚乙醇酸、聚乳酸等。尽管不少材料都显示出了一定程度的对神经缺损的修复作用，有些已经少量成功试用于临床，甚至商品化生产(如用聚乙醇酸制成的Neurotube?；Ⅰ型胶原制成的NeuraGen?)，但到目前为止，尚没有一种人工神经移植物能够得到公认、获得满意临床效果并在临床上广泛应用，说明还都存在着各自不同的缺点。

在组织工程神经蓬勃发展的同时，近年来，术中低频电刺激在神经再生及功能恢复中的作用越来越引起研究者的重视，有学者甚至乐观的认为低频电刺激将成为神经损伤修复领域的令人兴奋的新途径。低频电刺激促进神经再生的作用已被不少研究者在动物神经挤压、横断、缺损模型中得到较好的证实。报道显示，低频电刺激对运动、感觉神经元轴突的再生速度及其再支配靶器官的准确性都有较明显的促进作用；促进再生神经功能的早期恢复；Gordon等还将低频电刺激引入腕管综合征松解手术中，观察到低频电刺激对受压较严重病例的再生神经的传导速度、靶肌肉接受再支配等有较明显的促进作用。

进一步研究发现，上述低频电刺激所表现出的“令人兴奋”的促神经再生作用主要通过以下途径发挥其对神经损伤的促进作用：（1）唤醒更多的神经元启动再生，提高再生率；（2）激活胞内腺苷酸环化酶/cAMP-依赖性蛋白激酶系统，促进损伤神经胞体早期表达系列内源性神经营养因子，早期启动神经再生，缩短整体再生时间；（3）影响电刺激位置(损伤近端)附近非神经细胞，有可能通过促进施万细胞的增值、转型，提供即便是手术或人工导管等人为干预都难以很好解决的轴突延伸定向诱导支持，或促进有PSA表达能力的运动神经元中PSA的高表达，增强定向诱导，提高靶器官支配的精确性等途径，发挥低频电刺激对外周神经再生和功能恢复的积极作用。

当然，在较长距离缺损模型的修复中必然要用到神经移植物，Ahlborn等用的是聚乙烯管，Haastert-Talini等用的是硅胶管，国内学者Huang等用的是聚吡咯/壳聚糖，都得出在使用移植物桥接的基础上引入电刺激比单纯使用神经移植物桥接具有较明显的优势，且移植物中引入导电材料比单纯的非导电材料在电刺激作用下表现出更好的神经再生现象。

综合比较分析前述人工神经移植物材料，甲壳素、壳聚糖相对可能是较为理想的组织工程材料。壳聚糖为甲壳素脱乙酰基所得，溶解性明显高于天然甲壳素，较易加工成形，也已被研究用于制作多种医学生物材料。但是，目前成型的壳聚糖组织工程材料的机械性能较差，尤其是遇到血液后更加明显，另外，壳聚糖的降解速度仍有待进一步提高。

甲壳素为含有氨基多糖的高分子化合物，是地球上仅次于植物纤维素的第二大天然生物资源。作为一种新型天然医用高分子材料,其良好的生物相容性和生物可降解性，使甲壳素在人工皮肤、骨修复材料、创伤敷料、手术缝线和抗凝血材料等方面有广泛应用，其作为组织工程神经支架材料的可行性也已得到初步证实研究表明，与壳聚糖相比，甲壳素有如下几点优势：（1）甲壳素降解速度明显快于壳聚糖。甲壳素在体内可被溶菌酶降解，亦可被脱氨基酶降解，降解成葡萄糖，而被机体吸收。同时，植入体内的甲壳素还可吸引单核细胞将自身吞噬，逐渐解体；（2）甲壳素无毒性、刺激性和免疫原性低，致炎反应也低于壳聚糖；与壳聚糖以及其他高分子材料相比，甲壳素另一个显著的特点在于其能促进肌细胞再生，抑制成纤维细胞的生长，防止瘢痕形成。