[发明专利]一种非小细胞肺癌放疗相关的HIF-1α的抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及医学药物领域，具体涉及一种miRNA-21抑制剂在制备用于降低非小细胞 肺癌中HIF-1α水平的药物的应用。

背景技术

miRNAs是功能性非编码RNAs，20-24个核苷酸，在控制目的miRNAs的稳定性和转 录效率中起重要作用。成熟的miRNA通过对包括目的基因互补序列及包括3’端非转录区域 在内诱导已转录的基因不表达。因此，miRNA异常表达可能影响目的基因的转录，同时进 一步影响与癌症相关的信号通路，涉及到细胞周期调控、细胞凋亡、变异、迁移和新陈代 谢。肿瘤组织通常表现出功能性miRNA量减少；然而，已有文献显示miRNA-21在癌症发 生中发挥作用(oncomiR)，其高度表达与多种癌症相关，包括胰腺癌、乳腺癌、非小细胞 肺癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠癌、颅脑肿瘤、食管癌和前列腺癌。此外，一 项早期研究显示：miRNA-21在卵巢癌细胞中可以调节紫杉醇的敏感性，表明miRNA-21在 药物耐受性中起着重要作用。

放射治疗广泛用于各种癌症的治疗。尽管放射治疗广泛应用，使许多肿瘤得以缓解， 但放射治疗失败的突出表现是肿瘤复发，肿瘤复发大多与肿瘤细胞获得了辐射耐受有关。 目前，人类癌细胞放疗抵抗性的详细机制仍不清楚。有报道说磷脂酰肌醇3-激酶/AKT升 高可能代表人类肝癌和宫颈癌出现放疗抵抗的发生。此外，一个早期报道显示miRNA-21 高表达可能导致乳腺癌细胞放疗抵抗性，因此建议目标基因miRNA-21可以作为攻克放疗 抵抗的一种治疗策略。

大多数癌细胞通过无氧糖酵解进行能量供应，这被称为“瓦博格效应”，然而，与线粒 体呼吸相比无氧糖酵解产生ATP是低效率的。结果，癌细胞吸收过量的葡萄糖并形成大量 的乳酸，这是一个公认的糖降解异常的表现。早期的研究已经表明代谢途径与药物耐药相 关，显示癌细胞的代谢失衡可能是开发一种肿瘤治疗的新途径。

缺氧诱导因子-1(HIF-1)是广泛存在于哺乳动物及人体内的一种转录因子，由α和β 两个亚基构成的异二聚体蛋白聚合物，通常情况下，HIF-1β为结构性表达，其水平基本稳 定，而HIF-1α受氧浓度的调节并在整个转录过程中起关键作用。缺氧是实体肿瘤微环境特 征之一，当氧浓度过低时，HIF-1α表达增加，并通过调控多种靶基因的表达，以适应低氧 环境，在肿瘤生长、浸润和转移过程中具有重要作用。研究表明HIF-1α的表达水平升高可 导致放疗疗效降低，然而也有部分文献认为HIF-1α并不影响肿瘤细胞的放射敏感性。

目前虽然关于肺癌细胞放射增敏性的报道较多，但是在放疗抵抗的非小细胞肺癌细胞 中miRNA-21是如何控制的尚不清楚。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，研究验证了miRNA-21在放疗抵抗中起到的作用并发现 糖酵解和放疗抵抗的相关性，提供了相应证据表明非小细胞肺癌细胞中miRNA-21调节放 疗抵抗的机制。

本发明采用的技术方案是：

本发明的第一个方面，miRNA-21抑制剂在制备用于降低非小细胞肺癌细胞中HIF-1α 水平的药物中的应用，其中miRNA-21的核苷酸序列为

5’-UAGCUUAUCAGACUGAUGUUGA-3’，如SEQIDNO.1所示。

本发明的另一个方面，一种包含miRNA-21抑制剂的组合物在制备用于降低非小细胞 肺癌细胞中HIF-1α水平的药物中的应用。

优选的，所述非小细胞肺癌细胞具有高HIF-1α水平。

优选的，所述非小细胞肺癌细胞具有辐射耐受性/放疗抵抗性或者所述非小细胞肺癌细 胞放射敏感性低。

优选的，所述药物进一步包含药学上可接受的载体。

miRNA-21抑制剂是指降低miRNA-21的细胞内表达或活性的药物。也就是，药物直接 作用于miRNA-21或间接作用于miRNA-21的上调物，以在转录水平降低miRNA-21的表 达、促进表达的miRNA-21的降解或破坏miRNA-21的活性，从而减少miRNA-21的表达 水平或活性。