[发明专利]一种制备索利霉素的方法

权利要求书

1.一种制备索利霉素的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(1)制备化合物III，

①化合物II进行氟代反应，生成化合物III，

或

②化合物VII先进行氟代反应，再与羰基二咪唑反应生成化合物III；

式中R为H或羟基保护剂，所述的羟基保护基为酰基保护基；

(2)化合物III与化合物IV的侧链氨对接，形成噁唑环化合物V，见下式：

其中CP为保护氨基，所述步骤(2)在有机溶剂与水中进行，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲氨基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、甲苯中的一种或者两种以上混合物；化合物V进行脱保护基为氨基后，得到索利霉素I；见下式：

2.根据权利要求1所述制备索利霉素的方法，其特征在于，所述的羟基保护基为苯甲酰基或乙酰基。

3.根据权利要求1所述制备索利霉素的方法，其特征在于，所述步骤(1)氟代反应使用的氟代试剂选自N-氟代双苯磺酰胺、N-氟-苯二磺酰胺或1-氟-4-羟基-1,4-二氮二环[2,2,2]辛烷双四氢硼酸盐；

氟代试剂与化合物II用量摩尔比为1～2；氟代试剂与化合物VII用量摩尔比为1～2；所述氟代反应在-78℃～30℃温度下进行；反应时间0.5h～4h。

4.根据权利要求3所述制备索利霉素的方法，其特征在于，氟代试剂与化合物II用量摩尔比为1.2～1.5；氟代试剂与化合物VII用量摩尔比为1.2～1.5；所述氟代反应在-20～0℃温度下进行；反应时间2～3h。

5.根据权利要求1所述制备索利霉素的方法，其特征在于，所述步骤(1)氟代反应使用的有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的一种或者两种以上混合物。

6.根据权利要求5所述制备索利霉素的方法，其特征在于，所述步骤(1)氟代反应使用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃混合体系。

7.根据权利要求1所述制备索利霉素的方法，其特征在于，所述步骤(1)的氟代反应在碱促进下进行，所述的碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠,钠氢或NaHMDS中的一种或者两种以上混合物。

8.根据权利要求1所述制备索利霉素的方法，其特征在于，所述有机溶剂与水体积比为1～10：1；所述反应溶剂用量为：溶剂与化合物III的比例为5～30:1V/W；所述反应时间为0.5h～16h；温度为50℃～100℃。

9.根据权利要求8所述制备索利霉素的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述有机溶剂与水体积比为2：1；所述反应溶剂用量为：溶剂与化合物III的比例为5～7：1V/W。

10.根据权利要求1所述制备索利霉素的方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应在有机碱促进下进行，所述的有机碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二环己基碳二亚胺、N,N-二甲基吡啶胺、三亚乙基二胺或1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯中的一种或者两种以上混合物；所述化合物III与化合物IV的摩尔比为1:1～3；反应温度为0℃～100℃。

11.根据权利要求10所述制备索利霉素的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述化合物III与化合物IV的摩尔比为1:1～2；反应温度为20℃～60℃。