[发明专利]一种丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法

权利要求书

1.一种丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，雷米普利关键中间体 为2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐或苄酯盐酸盐，其结构式如(Ⅰ)所 示，其特征在于以如(Ⅱ)所示的丝氨酸为起始原料，依次通过酯化、酰氯 酰化、脱酸、迈克尔加成、水解及氢化还原得到雷米普利关键中间体，

其中R为H或苄基。

2.根据权利要求1所述的丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，其 特征在于具体包括如下步骤：

步骤A：将醇R₁OH与酸在冰水浴条件下搅拌，再将丝氨酸(Ⅱ)加入后 升温回流反应，反应10-24h，用薄层色谱跟踪反应至原料消失，冷却、浓缩、 用二氯甲烷重结晶得到化合物(Ⅲ)；

步骤B：在冰水浴条件下将步骤A得到的化合物(Ⅲ)与有机溶剂、碱混 合搅拌后，再将酰氯R₂COCl滴加到该反应体系中，滴加完毕后升温至 20～60℃反应，用薄层色谱跟踪反应，反应结束后，萃取、浓缩、干燥后得到 化合物(Ⅳ)；

步骤C：将步骤B得到的化合物(Ⅳ)在碱性条件下在冰浴进行脱酸反应， 用薄层色谱跟踪反应，反应结束后，萃取、干燥、浓缩得到化合物(Ⅴ)；

步骤D：在有机溶剂中，将步骤C得到的化合物(Ⅴ)与N-环戊烯吗啉 在碱性条件下回流反应，用薄层色谱跟踪反应，反应结束后，萃取、干燥、 浓缩后得到化合物(Ⅵ)；

步骤E：在有机溶剂中，将步骤D得到的化合物(Ⅵ)先与苄醇在酸性 条件下反应，之后在有机溶剂中，Pd/C催化下氢化还原，用薄层色谱跟踪反 应，反应结束后，过滤，浓缩得到化合物(Ⅰ)；

其反应方程式如下：

3.根据权利要求2所述的丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，其 特征在于步骤A中，所述丝氨酸为DL-丝氨酸、D-丝氨酸或L-丝氨酸中的任 意一种或几种组合，酸为二氯亚砜，丝氨酸与酸的投料摩尔比为1:1.0～2.0， 优选1:1.2～1.5。

4.根据权利要求2所述的丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，其 特征在于步骤A中，R₁OH中的R₁基团为C₁-C₆的脂肪烷基，优选为CH₃、 C₂H₅、异丙基或环己基，R₁OH既作为反应原料，又作为溶剂，体积用量以丝 氨酸(Ⅱ)的质量计为4～20mL/g,优选为8～15mL/g。

5.根据权利要求2所述的丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，其 特征在于步骤B中，R₂COCl中的R₂基团为C₁-C₆的脂肪基团或C₈以下的芳 香族基团，优选为CH₃、C₂H₅、异丙基、环己基或苯基，投料摩尔比化合物 (Ⅲ)：酰氯为1:2～4，优选为1:2.5～3。

6.根据权利要求2所述的丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，其 特征在于步骤B中，有机溶剂选自乙酸乙酯、苯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯 乙烷、三氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯中的一种或一种以上的混合试剂，优 选为甲苯；碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸氢钠或DBU，投料 摩尔比化合物(Ⅲ)：碱为1:3～6，优选为1:3～4。

7.根据权利要求2所述的丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，其 特征在于步骤C中，有机溶剂选自乙酸乙酯、苯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯 乙烷、三氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯中的一种或一种以上的混合试剂，优 选为乙酸乙酯；有机溶剂的体积用量以化合物(Ⅳ)的质量计为4～30mL/g， 优选为6～25mL/g；碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或DBU，投料摩 尔比为化合物(Ⅳ)：碱为1:1～4，优选为1:1～2.5。