[发明专利]LG-362B在治疗急性早幼粒细胞白血病中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及小分子化合物LG-362B在制备治疗急性早幼粒细胞白血病药物中的应用。

背景技术

白血病是一种常见的恶性血液疾病。研究表明，白血病是因为骨髓造血干细胞出现不正常的分化和过度增殖而引发的。因为其治愈率低，致死率高，发病群体广泛，最终严重威胁人类的生命，所以又被称为血癌。根据美国2015年《临床肿瘤杂志》最新报导，在美国白血病在各类癌症发病率中排名第九，约54,270名患者患有白血病；致死率排名第六，约24,450名患者死于白血病。根据中国2015年《临床肿瘤杂志》最新报导，在中国白血病在各类癌症发病率中排名第十四，致死率排名第十。急性早幼粒细胞白血病(Acute Promyeloctyic Leukemia,APL)作为M3型急性髓性白血病(Acute Myeloid Leukemia,AML)，在所有成年AML患者中占大约10％。APL最早于1957年被发现，并被描述为“一周内即可死亡的疾病”，其高度致死性在当时引起了人们的极度恐慌。此外，已有相关报道表明，曾接受过化疗或放疗的患者尤其是乳腺癌患者患上APL的可能性也会增加，这种继发性的APL由于其病因复杂，治疗难度大，目前也越来越引起人们的重视。

15号染色体与17号染色体发生易位产生PML-RARα蛋白。它是导致急性早幼粒细胞白血病的直接原因。PML-RARα融合蛋白的主要功能是促进RARα蛋白与转录共抑制复合物相结合。这种结合进一步抑制RARα蛋白靶基因的表达，早幼粒细胞的正常分化也随之抑制。最后发生大量未成熟的早幼粒细胞导致APL的发生。与此同时，PML-RARα蛋白具有破坏核体NBs(Nuclear Body)或POD(PML致癌结构域)结构的能力，使得PML无法正常定位，因此失去了诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖的功能，引发细胞的恶性增殖，进一步加速了APL的发展。

APL的治疗目前分为两个阶段:(1)诱导缓解阶段；早在1967年，人们开始采用化学疗法治疗APL，1973年蒽环霉素被引入用于APL的临床治疗。直到1985年人们试图用全反式维甲酸(ATRA)治疗APL，并于1988年取得了较高的CR。因此，ATRA的出现是APL治疗发展史上的革命性事件，直到现在，临床上治疗APL仍然以ATRA为主，尤其在初期诱导缓解阶段。然而，临床上单独使用ATRA常常引发副作用。即维甲酸综合征(RetinoicAcid Symptom，RAS)和ATRA耐药性复发。在治疗耐药复发型APL的药物中，临床上常用的是砷类药物。最具代表性的是三氧化二砷(Arsenic Trioxide，ATO)，又名砒霜。ATO作为除了ATRA以外另一种靶向治疗APL的小分子药物，从2000年起，其与ATRA的联合使用开始引起人们的关注。研究表明，这两种药物的联用使APL患者获得了更高的CR，复发率更低，副作用也明显减轻，从一 定程度上提高了药物诱导早幼粒细胞成熟分化的能力，从而增强了药物的效果。除了上面提到的ATRA和ATO两种小分子靶向药物以外，单克隆抗体和组蛋白去乙酰化酶抑制剂也是临床上常用的靶向治疗APL的常用药物。(2)缓解后巩固阶段。缓解后巩固阶段对于临床治疗APL是不可或缺的。临床数据表明，即使APL初期诱导缓解后的CR指数达到90％以上。如果患者没有进一步接受巩固治疗，80％以上的患者都会复发，其生存率不足36％，而经过巩固治疗可达61％以上。此外，复发会引发ATRA的耐药性，为APL的治疗增加了难度，也为患者带来了更多的痛苦。因此，为了避免此类事情发生，临床上通常对经过成功诱导缓解后的病人进行巩固治疗。常用的巩固治疗策略是多种化疗药物的联用。如ATRA与甲氨蝶呤(MTX)、巯蝶呤(6-MP)联合使用，用于巩固治疗，可使病人平均5年无病生存率达到70％以上，ATO与HA、DA或依托泊苷联合使用在APL患者巩固治疗阶段也常用的方案，大大提高了病人的生存率。

虽然ATRA、ATO等靶向治疗APL的小分子药物在临床上取得了不错的成绩，在一定程度上缓解了APL病情的发展，然而这类药物所产生的副作用和耐药性复发也越来越引起人们的关注。因此，我们试图寻找其他更加高效安全的靶向治疗APL的新型小分子化合物，并期望能够解决临床上ATRA耐药性难题。

发明内容

本发明第一目的是提供7-氨乙酰基氨基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-beta-咔啉(LG-362B)化合物或其衍生物或其药学上可接受的盐化合物，在制备治疗急性早幼粒细胞白血病(Acute Promyeloctyic Leukemia,APL)药物或药物组合物中的用途。