[发明专利]去泛素化酶USP13在制备预防或者治疗乳腺癌的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种治疗乳腺癌的药物，具体来说是一种去泛素化酶USP13在制备预防或者治疗乳腺癌的药物中的用途。

背景技术

1990年，研究发现了一种直接与遗传性乳腺癌有关的基因BRCA1，它位于人体细胞核的第17号染色体上。如果BRCA1基因的结构发生突变，它所具有的抑制肿瘤发生的功能就会受影响，使人罹患乳腺癌和卵巢癌的风险增加。研究显示，BRCA1基因突变者，患乳腺癌和卵巢癌的风险分别是50%-85%和15%-45%，而在普通人群中，约12.0％的女性可能患乳腺癌，BRCA1基因突变让乳腺癌风险升高的4-7倍。卵巢癌方面，只有1.4％的普通女性有卵巢癌风险，BRCA1基因突变使卵巢癌风险增加10倍以上。

BRCA1是一种具有抑制恶性肿瘤发生的基因，在调节人体细胞的复制、遗传物质DNA损伤修复、细胞的正常生长方面有重要作用，DNA损伤应答机制与癌症的发生发展密切相关。BRCA1或BRCA2的突变会显著削弱细胞的损伤应答的修复能力，引起基因组不稳定甚至癌变。

泛素—蛋白酶体途径是细胞内重要的蛋白质降解调节系统，在细胞对损伤应答修复能力具有关键的调控作用。泛素通过对底物蛋白的多聚泛素化并经蛋白酶体降解，该途径也是一个被严格调控的可逆过程，泛素化的可逆过程即去泛素化主要通过去泛素化酶进行调节。去泛素化酶通过逆向调控泛素化参与泛素介导的多种生物学过程，包括肿瘤生长、炎症过程、细胞周期调节、免疫反应等众多疾病密切相关的过程。去泛素化酶也参与调控DNA损伤应答信号通路的多个方面。但迄今为止，尚无研究系统地阐述去泛素化酶如何调控BRCA1蛋白功能并影响乳腺癌发生发展。因此，深入剖析去泛素化酶调控DNA损伤应答，并对BRCA1基因进行调控，将有助于理解乳腺癌的发病机制，为乳腺癌治疗药物的开发提供理论基础。

发明内容

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种去泛素化酶USP13在制备预防或者治疗乳腺癌的药物中的用途，所述的这种用途解决了现有技术中的药物治疗乳腺癌效果不佳的技术问题。

本发明提供了一种去泛素化酶USP13在制备预防或者治疗乳腺癌的药物中的用途。

进一步的，所述的去泛素化酶USP13的氨基酸序列如SEQIDNO:2所示。

进一步的，编码所述的去泛素化酶USP13的碱基序列如SEQIDNO:1所示。

本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明的去泛素化酶USP13通过对BRCA1基因的调控，从而有效的影响乳腺癌的发展，达到治疗和预防乳腺癌的效果。

附图说明

图1A显示经过CRISPR-Cas9系统敲除USP13的U2OS细胞株经过筛选后，已稳定消减USP13。

图1B显示敲除USP13对其他DNA损伤关键蛋白形成Foci的能力没有影响。

图1C显示通过Western检测证明，敲除USP13的U2OS细胞株已经成功回补USP13野生型，和USP13泛素化突变缺失型。

图1D显示在敲除USP13的细胞中回补USP13野生型后，BRCA1形成Foci的能力回复，但回补USP13去泛素化缺失突变型后，BRCA1在DNA损伤处的募集能力没有恢复。

图2显示去泛素化酶USP13能被ATM磷酸化，使用ATM抑制剂和磷酸酶后完全抑制了USP13的磷酸化水平。

图3显示了在乳腺癌细胞中消减USP13，显著增强肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性，显著提高PARP抑制剂对乳腺癌的杀伤效果；其中，A为在乳腺癌细胞MDA-231中消减USP13，对PARA抑制剂的敏感性显著提高；B为在乳腺癌细胞MCF7中消减USP13，对PARA抑制剂的敏感性显著提高。

图4显示通过Western检测证明，去泛素化酶USP13在乳腺癌组织中高表达。

图5显示通过IHC检测证明，去泛素化酶USP13在乳腺癌组织中高表达，并且与预后数据高度相关；其中，A为在乳腺癌组织和正常组织中USP13的免疫组化染色分级情况，Score0-1为阴性，Score2-3为阳性；B为在乳腺癌组织和正常组织中USP13的免疫组化染色情况的数据统计；C为USP13在乳腺癌组织和正常组织中的表达情况与相对应样本的肿瘤分化情况显著相关；D为USP13在乳腺癌组织和正常组织中的表达情况与相对应样本的肿瘤TNM值显著相关。

具体实施方式