[发明专利]四氢异喹啉衍生物的盐和溶剂合物

说明书

本发明专利申请是国际申请号为PCT/GB2011/001096，国际申请日为2011 年7月21日，进入中国国家阶段的申请号为“201180035468.9”，发明名称为 “四氢异喹啉衍生物的盐和溶剂合物”的发明专利申请的分案申请。

相关申请

本申请要求2010年7月21日提交的美国临时申请序列号61/366,367的优 先权，其通过引用全文纳入本文。

技术领域

描述了基本纯化形式的(S)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯 基甲氧基)-3-异喹啉羧酸与其钠盐和溶剂合物。也描述了制备所述化合物、其 钠盐和其溶剂合物以及含有其的药物组合物的方法。

背景技术

(S)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧 酸(称为PD126055的外消旋物的一个对映异构体)是血管紧张素II2型(AT₂) 受体拮抗剂，并且描述于US5,246,943和Klutchko等，1994,Bioorg.&Med. Chem.Lett.,4:57-62。

AT₂受体拮抗剂近期鉴定为用于治疗疼痛，特别是炎性疼痛(WO 2007/106938)和神经性疼痛(WO2006/066361)，并且(S)-2-(二苯基乙酰 基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸:

鉴定为候选药物。

通过α-甲基苄胺盐的重结晶从外消旋物中获得化合物1(US5,246,943)。 然而，这个方法没有提供对药学目的必要的具所需高水平化学和对映体纯度的 足量化合物1。

尽管外消旋物即(R,S)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-苯基甲 氧基)-3-异喹啉羧酸是晶体化合物，并且本发明人鉴定了两个不同的晶体形 式，化合物1是无定形化合物，尽管做出很多努力仍没有鉴定出所述化合物 的晶体形式。就药学目的开发化合物1有显著困难，包含：

1.不采取昂贵和耗时的色谱法时，无定形难于纯化到药学目的所需的 水平；

2.化合物1的无定形保留了残留溶剂，难于除去所述残留溶剂以达到 药学使用的可接受水平；和

3.化合物1的无定形有很低的水溶性，并且这限制了其口服生物利用 度。

需要适于药物开发的化合物1形式，包含能大量获得的具可接受化学纯度 和对映体纯度以及可接受水溶性的形式。

本发明至少部分基于以下来预测：化合物1的钠盐倾向于形成高度晶体溶 剂合物，不仅使所述材料以提高的化学纯度制成，而且通过重结晶在所述事 件中提高对映体纯度，所述事件是在生产过程中四氢异喹啉环的手性3位点 发生一些差向异构化。也发现了所述钠盐有良好的口服生物利用度特性。

发明内容

在第一方面，提供了(S)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基 甲氧基)-3-异喹啉羧酸的钠盐和其溶剂合物。

在特定的实施方式中，所述钠盐是无定形的。在其他实施方式中，所述 钠盐是晶体溶剂合物形式，特别是乙醇合物(ethanolate)、异丙醇合物 (iso-propanolate)或水合物。在一些实施方式中，所述水合物是单水合物、 二水合物、三水合物、四水合物或1-5的全部或部分水合物。在一些实施方 式中，所述水合物有约2-约5个水分子。

在另一方面，提供了基本纯化形式的(S)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6- 甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸。

在特定的实施方式中，所述化合物有>97％ee的对映体纯度和/或>96％化 学纯度。

在本发明的另一个方面中提供了药物组合物，所述组合物包含(S)-2-(二苯 基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸、其钠盐或其钠 盐溶剂合物，以及药学上可接受的运载体、稀释剂或赋形剂。

在一些实施方式中，所述组合物包含钠盐。在一些实施方式中，所述组合 物是固体形式，特别对口服递送而言。在一些实施方式中，所述钠盐是无定形 的。