[发明专利]一种温度敏感型多元嵌段聚合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于多元嵌段聚合物及其制备和应用技术领域，具体涉及一种聚乳酸修饰的反式泊洛沙姆温度敏感型多元嵌段聚合物及其制备方法和应用。

背景技术

术后粘连是导致肠梗阻、不孕、疼痛等术后并发症的主要原因，也是外科手术界长期以来一直未能解决的难题，科技工作者们一直都在努力寻找各种方法预防术后粘连。

近年来，在术后容易发生粘连的部位植入隔离材料已成为国际上防止术后粘连的一种新的趋势，如报道使用的防粘连薄膜，防粘连水凝胶，防粘连液等，这些材料有各自的优点，但也都有其不足之处。

对于目前公开的生物医用防粘连膜，如CN 102380121 A中公开了“一种降解可控的医用防粘连材料及其制备方法”，其中所述的防粘连材料是采用透明质酸钠与魔芋葡甘聚糖共混，乳酸作为改性添加剂来制备的膜，虽然其具有一定的机械强度与抗张强度，植入后可在创面部位有效的抑制粘连的形成，但制备过程中由于需要使用氨水与无水乙醇的混合溶液作为交联剂，因而即便氨水极易挥发，但要保证所得的膜材料中氨水及无水乙醇的含量极低的话，制备的过程中则需要严格的控制相应条件；第二由于膜材料已预先制成，厚度也不可改变，当将该膜使用在某些复杂的创面部位时与组织的契合度较低，所带来的防粘连效果必然会有所下降，并且某些部位还需要缝合固定防粘连膜，还会增加二次粘合所带来的风险。而对于另一种公开的生物医用防粘连液来说，虽然其优点在于其为液体，推注后可迅速填满创面部位，与组织的契合度较好，具有良好的阻隔效果。如CN 101879334 A公开了“含钙离子和透明质酸的复合凝胶术后防粘连材料及其制备方法”，该方法是以透明质酸作为主要成分制备的防粘连溶液，虽然透明质酸(盐)因还含有大量的羟基，具有良好的亲水性，用于防粘连部位时还可抑制出血，有止血的功效，但由于透明质酸在生物体内的半衰期仅为3天，容易被分解，因此，在发挥防粘连的作用方面受到了一定的限制。

智能型水凝胶是一类能显著地溶胀于水但在水中并不能溶解的三维网络或互穿网络，它能对外界刺激，如温度、pH值、磁场、电场、溶剂、光、化学物质等发生响应，产生不连续的体积变化。由于智能型水凝胶的这种独特响应性，其在药物控制释放、传感器、记忆元件开关、组织工程等方面具有很好的应用前景(Yu L,Ding JD.Injectable hydrogels as unique biomedical materials.Chem Soc Rev.2008；37(8):1473-1481)。其中以生物可降解性嵌段聚合物材料制备的水凝胶，因其具有生物可降解性及良好的生物相容性，也有着良好的发展前景，尤其是温度敏感型水凝胶。这类水凝胶为通过非共价键连结形成的物理凝胶，即为可逆凝胶，它能随温度变化发生胶-溶转变。它的两个主要特点是：①当温度低于胶-溶转变温度时，为水溶性聚合物；②一旦进入体内后，由于温度高于胶-溶转变温度则形成水不溶性凝胶。这一特点对于药物释放体系中的应用是非常重要的，它可在室温条件下以溶液形式注射或植入体内，在体温条件下转变为凝胶，成为药物释放骨架，发挥缓、控释作用。加之其该制剂制备简单，既能有效包封药物，又能携带大量的水而具有良好的生物相容性，释药可控且给药方便，故可用于小分子量疏水性药物的增溶，药物的缓、控释，蛋白质、基因、抗原等不稳定生物大分子的释放，眼用、组织植入等的局部治疗(Peng Q,Sun X,Gong T,et al.Injectable and biodegradable thermosensitive hydrogels loaded with PHBHHx nanoparticles for the sustained and controlled release of insulin.Acta Biomater,2013,9(2):5063–5069)。

CN 101255235 B公开了一种PEG-PCL-PEG三嵌段共聚物，其在正常条件下是固体或粘稠液体，可溶于水，具有温度敏感性。但是其合成方法较为复杂：首先要以辛酸亚锡为催化剂，采用MPEG在130-150℃加热反应3～12小时引发己内酯开环聚合，得到MPEG-PCL二嵌段共聚物；再将上述步骤制得的MPEG-PCL二嵌段共聚物用异佛尔酮二异氰酸酯作交联偶联剂继续反应0.5～2小时，才能得到PEG-PCL-PEG三嵌段共聚物。由于其中还加有具有一定毒性的二异氰酸酯作为交联偶联剂，且该交联偶联剂又位于共聚物分子链中，无法除去，使得其具有一定的毒性危险，且合成方法复杂也不利于放大生产。