[发明专利]多潘立酮用于制备脑缺血再灌注损伤治疗药物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及化合物多潘立酮的新用途，具体涉及多潘立酮用于制备脑缺血再灌注损伤治疗药物的应用

背景技术

脑血管病是导致人类死亡的三大疾病之一，其高死亡率、高致残率给社会和家庭带来了沉重的负担。脑是人体对缺氧最为敏感的器官，脑组织缺血(ischemia)将会导致局部脑组织及其功能的损害，其损害程度与缺血时间长短及残存血流量多少有关，短期不完全性缺血只引起可逆性损害，而长时间的完全缺血或严重缺血会引起梗死。

在脑组织缺血后，小胶质细胞、星形胶质细胞被激活，产生大量的细胞因子和化学趋化因子。细胞因子使脑血管内皮细胞黏附分子表达上调，循环中的白细胞在黏附分子和趋化因子的作用下，黏附并迁移至损伤的脑实质，与胶质细胞一起释放大量的白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等细胞因子，从而加强白细胞浸润，同时花生四烯酸代谢产物等炎症介质大量增加，加重局部损伤，最终导致神经细胞凋亡、坏死。

脑缺血再灌注可造成脑功能严重受损。脑缺血时脑细胞生物电发生改变，出现病理性慢波，缺血一定时间后再灌注，慢波持续并加重。颞叶组织内神经递质性氨基酸代谢发生明显变化，即兴奋性氨基酸(谷氨酸和天门冬氨酸)随缺血再灌注时间延长而逐渐降低，抑制性氨基酸(丙氨酸、γ-氨基丁酸、牛黄酸和甘氨酸)在缺血再灌注早期明显升高。缺血再灌注损伤时间越长，兴奋性递质含量越低，脑组织超微结构改变越明显：线粒体肿胀，有钙盐沉积，并可见线粒体嵴断裂、核染色质凝集、内质网高度肿胀，结构明显破坏、星型细胞肿胀，Nissl体完整性破坏、胶质细胞、血管内皮细胞肿胀，周围间隙增大并有淡红色水肿液、白质纤维间隙疏松，血管内由微血栓、髓鞘分层变性，呈现不可逆损伤。

现有技术中，相关治疗方法主要包括两方面，一是恢复脑再灌，改善脑供血(溶栓)；二是阻断损伤级联反应，防止神经元损伤(脑保护)。针对其病理机制的复杂性，除了超早期溶栓有确切疗效外，尚未有一种为循证医学证明有肯定疗效的神经保护剂。多潘立酮，5-氯-1-[1-[3-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基]哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，现有技术中多潘立酮作为外周多巴胺受体阻滞剂，主要用于促胃肠动力药物，口服后直接作用于胃肠壁，可增加食道下部括约肌张力，防止胃-食道反流，增强胃蠕动，促进两排空。现有技术中未发现多潘立酮用于治疗脑缺血再灌注损伤的应用。

发明内容

本发明提供了多潘立酮在制备治疗脑缺血再灌注损伤药物方面的应用，从而提供了多潘立酮的一种新的医药用途，同时也提供了脑缺血再灌注损伤治疗的一种新途径。

本发明解决的另一技术问题是提升脑缺血再灌注损伤的治疗效果。

为实现以上技术目的，本发明采用以下技术方案：

多潘立酮用于制备脑缺血再灌注损伤治疗药物的应用。

优选地，所述脑缺血再灌注损伤是因脑缺血再灌注所致的神经功能损伤。

优选地，所述脑缺血再灌注损伤是因脑缺血再灌注所致的脑组织炎症；在此基础上进一步优选地，所述脑组织炎症是以IL-1β或IL-6过度表达为效应的脑组织炎症。

优选地，所述脑缺血再灌注损伤是脑梗死病症的脑缺血再灌注损伤。

优选地，所述药物为口服剂。

优选地，所述药物为注射剂。

本发明中所述的多潘立酮是附图5所示化学结构所限定的化合物。

本发明发现，多潘立酮对局灶性脑缺血再灌注小鼠有较好的神经保护作用，可改善脑缺血再灌注损伤后的神经功能缺失，减轻脑含水量，减小梗死灶体积，增加过氧化物歧化酶活力，减少丙二醛的含量；同时减少IL-1、IL-6等前炎性因子的表达，从而减轻缺血脑组织的过度炎症反应，实现缺血后的神经保护作用。

本发明通过大量动物实验数据确定了多潘立酮用于治疗脑缺血再灌注损的有效剂量为45-55mg/Kg体重/天，本发明可以通过口服方式给药也可以通过注射方式给药。

附图说明

图1为多潘立酮改善大脑中动脉缺血后造成的神经功能缺损图。

图2为多潘立酮减轻小鼠脑组织含水量图。

图3为多潘立酮减轻局灶性脑缺血再灌注损伤后的梗死体积图。

图4为多潘立酮降低脑组织缺血再灌注后炎性因子的表达效果图。

图5是本发明所述多潘立酮的结构式。

具体实施方式

1实验方法

1.1MCAO小鼠模型的建立

(1)实验动物及来源