[发明专利]一种奥贝胆酸中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明的实施方式涉及医药技术领域，更具体地，本发明的实施方式涉及 一种奥贝胆酸中间体的合成方法。

背景技术

奥贝胆酸是一种针对胆汁淤积型肝硬化的新药，目前其合成路线均需要在7 位羰基与乙醛缩合，在此之前，需要对3位羟基进行保护；专利US2008/0214515 A1采用了3位羟基以及7位羰基烯醇三甲基硅烷化保护同时进行的方法，具体 流程如下：

但上述方法需要采用至少两个当量以上的LDA作为碱，反应的体积偏大， 效率较低；因此开发一种LDA用量少，缩合反应效果好的方法很有必要。

发明内容

本发明克服了现有技术的不足，提供一种奥贝胆酸中间体的合成方法，以 期望可以解决奥贝胆酸合成过程中LDA用量大，反应效率低的问题。

为解决上述的技术问题，本发明的一种实施方式采用以下技术方案：

一种奥贝胆酸中间体的合成方法，采用碳酸酯保护3位羟基，具体步骤如 下：

A、先将有机溶剂装入惰性气体保护的反应器中，再将3α-羟基-7-酮-5β-胆 烷-24-酸甲酯溶于所述有机溶剂中，随后加入有机碱；

B、将步骤A得到的溶液冷却至0～5℃，接着缓慢滴加碳酸酯保护3位羟 基，滴加完后，将反应液升温至20～50℃搅拌2～8h，然后减压浓缩去除有机 溶剂；

C、向步骤B获得的浓缩物加入冰水使其溶解，然后加入乙酸乙酯提取水相， 合并有机层，洗涤有机层，接着采用适量无水硫酸钠干燥，使有机层浓缩干， 得到所述奥贝胆酸中间体。

上述奥贝胆酸中间体的合成方法中，所述有机溶剂是乙酸乙酯、乙酸丁酯、 二氯甲烷或者四氢呋喃。

上述奥贝胆酸中间体的合成方法中，所述有机碱是三乙胺或者吡啶。

上述奥贝胆酸中间体的合成方法中，所述碳酸酯是氯甲酸乙酯、氯甲酸丙 酯或氯甲酸丁酯。

上述奥贝胆酸中间体的合成方法中，所述3α-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯 与有机碱的质量比为8～9:4.5。

上述奥贝胆酸中间体的合成方法中，所述3α-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯 与碳酸酯的质量比为8～9:4。

上述奥贝胆酸中间体的合成方法中，所述洗涤有机层是指依次用10％HCl 水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。

本发明制备的是奥贝胆酸中间体即3α-碳酸酯-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯(化 合物2)，利用该中间体可以制备3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯(化 合物4)，具体流程如下：

从化合物2制备化合物3的具体方法是：将反应瓶用真空/氮气置换三次， 微氮气流保护下加入无水四氢呋喃80g、本发明合成的奥贝胆酸中间体10.0g、 三甲基氯硅烷6.84g，用真空/氮气再置换三次。将混合溶液预冷却至-30～-25℃。 保持-30～-25℃滴加26.0gLDA(2.0M/L)。滴加完之后-30～-25℃搅拌2～3h， 监测反应完全。加入8.5g三乙胺，搅拌30～60min。升温至0～10℃，滴加80g 饱和碳酸氢钠溶液。反应液分别加入100g、50g乙酸乙酯萃取。合并有机层分 别用100g饱和碳酸氢钠、100g水、100g饱和氯化钠溶液洗涤。加入适量无水 硫酸钠干燥。减压浓缩至干，得到粗品12.6g。

从化合物3制备化合物4的具体方法是：将反应瓶用真空/氮气置换三次， 将制备化合物3得到的所述粗品12.6g溶于无水二氯甲烷(30g)，再用真空/ 氮气置换三次。将混合溶液冷却至-78～-70℃。保持-78～-70℃加入1.7g乙醛。 保持-78～-70℃滴加10.7g三氟化硼乙醚。滴加完之后，保持-78～-70℃搅拌2～ 3h，监测原料反应完全。升高温度至25～30℃，搅拌1～2h。调整温度至10～ 20℃，滴加10g饱和碳酸氢钠溶液。加入50g二氯甲烷和30g水，洗涤分出水 层。有机层分别用30g饱和碳酸氢钠溶液和30g饱和氯化钠溶液洗涤。有机层 浓缩至干得10.5g，经过重结晶得到4.2g化合物4。