[发明专利]一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂的制备方法

权利要求书

1.制备式(I)化合物的方法，

所述方法包括以下步骤：

(a)用常用氨基保护基将化合物(II)结构中的氨基保护，得到中间体(1)：

其中，

X为Cl或Br；

PG为氨基的常用保护基，选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)及苄基(Bn)；

(b)中间体(1)与化合物(III)或其盐在适当酸或碱条件下进行反应，得到中间体(2)：

X为Cl或Br；

PG为氨基的常用保护基，选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)及苄基(Bn)；

(c)中间体(2)与化合物(IV)在钯催化剂存在下反应，得到中间体(3)：

X为Cl或Br；

PG为氨基的常用保护基，选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)及苄基(Bn)；

(d)将中间体(3)进行脱保护，得到目标产物化合物(I)：

PG为氨基的常用保护基，选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)及苄基(Bn)。

2.权利要求1所述方法，其中，

PG为苄基或4-甲氧基苄基；

步骤(b)中，所述的酸性条件为盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氯乙酸或其混合物，反应溶剂选自叔丁醇、正丁醇、三氟乙醇、乙二醇单甲醚或其混合溶剂，反应温度为50～150℃。

3.权利要求1所述方法，其中，

X为氯；

PG为4-甲氧基苄基；

步骤(b)中，所述的酸性条件为三氟乙酸，反应溶剂选自三氟乙醇、乙二醇单甲醚或其混合溶剂，反应温度为105～115℃。

4.权利要求1-3任一项所述方法，其中，步骤(c)中所述的钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd₂dba₃)、四三苯基膦钯(Pd(PPh₃)₄)和醋酸钯，所用碱选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。

5.权利要求1-3任一项所述方法，其中，步骤(c)中所述的钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd₂dba₃)，所用碱为碳酸铯。

6.权利要求1-3任一项所述方法，其中，步骤(d)中，当PG为4-甲氧基苄基时，脱保护所用的条件为金属催化加氢脱保护或用三氟乙酸脱保护，反应温度为20～100℃。

7.权利要求1-3任一项所述方法，其中，步骤(d)中，当PG为4-甲氧基苄基时，脱保护所用的条件为用三氟乙酸脱保护，反应温度为80～100℃。

8.一种合成式(I)化合物的中间体，式II化合物

其中，X选自Cl或Br。

9.式II化合物的合成方法，所述方法包括以下步骤：

步骤(1)

化合物II-1与II-2进行关环反应生成中间体II-3，

其中，Y选自Cl或Br；

步骤(2)

中间体II-3还原生成中间体II-4，

步骤(3)

化合物II-4与氯代试剂或溴代试剂反应生成中间体II，

其中，X选自Cl或Br。

10.权利要求9所述方法，其中，

步骤(1)中关环所用的试剂为氯乙醛或溴乙醛水溶液；

步骤(2)中还原反应所用的还原剂为金属催化加氢还原或硅烷还原；

步骤(3)中氯代试剂或溴代试剂为三氯氧磷、三氯化磷、三溴化磷或三溴氧磷。