[发明专利]一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的制 备方法。

背景技术

2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰是合成阿戈美拉汀的关键中间体。阿戈美拉汀 (agomelatine)，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，商品名Valdoxan， 是一种褪黑激素激动剂，兼有拮抗5HT2C，它是第一个褪黑激素类抗抑郁药， 能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和保持性功能。

专利CN1680284中报道了合成2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的常规方法，该方 法通过7-甲氧基-1-四氢萘酮与氰乙酸反应生成中间化合物，中间化合物在氢化 催化剂钯炭作用下，以甲基丙烯酸烯丙酯为脱氢剂进行脱氢。该方法收率较低， 且甲基丙烯酸烯丙酯毒性较大，对环境造成污染。

现有的各种合成方法都存在各种各样的缺陷，或者收率较低，或者是原料不 易获取，或者是所用原料过于危险不利于工业生产，或者是原料成本较为昂贵， 或者是操作工艺繁琐，所用溶剂毒性大、沸点低，产品质量较差等缺陷。现有的 技术路线在在环境友好性和成本方面都需要改进。

基于阿戈美拉汀的药学价值及良好的市场前景，寻找一种收率良好且可控性 强的合成2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的有效方法势在必行。

发明内容

为了解决现有技术中的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种2-(7- 甲氧基-1-萘基)乙氰的制备方法。

一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的制备方法，反应路线如下：

其包括如下步骤：

(1)式III化合物和氰甲基磷酸二乙酯在碱和有机溶剂存在下，通过Wittig 反应得到式XI化合物，所述碱为选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中 一种或多种的混合物；所述有机溶剂选自甲苯、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中一 种或多种的混合物；式III化合物与氰甲基磷酸二乙酯的摩尔比为1:2-1:3；式III 化合物与所述碱的摩尔比为1:1.5-1:2.5；有机溶剂的体积与式III化合物的质量 之比为1-15ml/g；步骤(1)的反应温度为-18-180℃，反应时间为5-15h。

(2)式XI化合物与氢受体在氢化催化剂作用下通过芳构化反应得到2-(7- 甲氧基-1-萘基)乙氰，所述氢化催化剂为钯碳试剂；所述氢受体由乙酸苄酯、戊 酸苄酯、碳酸二苄酯混合而成，所述乙酸苄酯、戊酸苄酯、碳酸二苄酯的摩尔比 为(1-3)：(1-3)：(1-3)；所述氢受体与式XI化合物的摩尔比为1.5:1-3.5:1； 步骤(2)中芳构化反应的反应温度为30-200℃。

在上述制备方法中，在步骤(2)之后，还可以包括步骤(3)精制：将步骤 (2)得到的式I化合物在精制用溶剂中溶解，抽滤。

所述精制用溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、水、二氯甲烷、正己烷 中的一种或多种溶剂，优选甲醇和水混合溶剂；其中甲醇与水比例的体积优选为 1:1-10:1，精制温度没有特别限制。

经过进一步精制纯度可稳定在99.9％以上，精制收率在95％以上，适合于工 业化生产。

本发明所提供的2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的制备方法，依次经过Wittig反应 和芳构化反应两步制成，优化工艺条件和反应物，提高了最终产品收率，提高了 产品质量，且反应条件温和，工艺操作简单方便，不会涉及毒性很大的试剂和溶 剂等。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例 只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。该领域 的技术熟练人员可以根据上述本发明的内容，对本发明做出一些非本质的改进和 调整。

实施例中各原料介绍：

7-甲氧基-1-萘满酮，CAS号：6836-19-7

氰甲基磷酸二乙酯，CAS号：2537-48-6。

甲醇钠，CAS号：124-41-4。

甲苯，CAS号：108-88-3。

乙酸苄酯，CAS号：140-11-4。

戊酸苄酯，CAS号：10361-39-4。

碳酸二苄酯，CAS号：3459-92-5。

环己烷,CAS号：110-82-7。