[发明专利]一种苯基环戊基甲酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸戊乙奎醚关键中间体苯基环戊基甲酮的高效制备方法。

背景技术

盐酸戊乙奎醚(penehyclidineh_ydrochloride,PCHE)是一新的抗胆碱1类新药，主要用于麻醉前给药以抑制唾液腺和气道腺体分泌、有机磷毒物(农药)中毒急救治疗以及中毒后期或胆碱酯酶(ChE)老化后维持阿托品化。

苯基环戊基甲酮是合成盐酸戊乙奎醚的关键中间体，结构如下：

苯基环戊基甲酮

现有的合成技术有：

1、Tetrahedron Letters，2006，47,7749-7753报道的合成方法：

该路线以钛酸酯和环戊基氯化镁在低温下生成环戊基钛酸酯，然后加入苯甲氰、H₃O+即可得到苯基环戊基甲酮，收率仅为10％。

该路线的局限在于反应以钛酸酯为催化剂，采用格氏试剂的催化加成反应需要无水无氧条件，反应条件苛刻，且收率仅为10％，不适合工业大规模生产。另外，所使用的苯甲氰毒性也较大，催化剂钛酸酯后处理进入水体，会造成一定的环境危害。

2、Tetrahedron,2003,59,6393-6402，Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,8416-8420和J.Org.Chem.1996,61,2726-2730分别报道的合成路线如下：

Tetrahedron,2003,59,6393-6402报道的方法，以环戊基甲酰氯与溴苯格氏试剂在-78℃，VCl₃催化下，合成苯基环戊基甲酮。Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,8416-8420报道的方法，以环戊基溴化镁为格氏试剂与CO₂生产芳基酸、脱除CO₂，然后与芳基锂形成二锂中间体，然后用HCl淬灭反应即可得到苯基环戊基甲酮，收率为65％。J.Org.Chem.1996,61,2726-2730报道的以CuCN催化的苯甲酰与溴代环戊烷有机锌试剂的偶联反应，收率为84％。

上述路线的局限均在于采用格氏试剂或有机锌合成苯基环戊基甲酮，须在低温-78℃或-45℃下进行无水无氧操作，不但低温能耗高，操作条件苛刻，不适合工业化大规模生产。另外，反应所用的催化剂CuCN和VCl₃毒性较大、价格昂贵，无疑增加了生产成本，难以实现工业化生产。

3、Tetrahedron Letters.2002,43,8355-8357和J.Am.Chem.Soc.1950,72,4823-4824分别报道了以下路线：

该路线以环戊基苯甲醇经Swern氧化反应，反应在-78℃下反应2小时，收率为(X＝Br)89％或(X＝Cl)90％或经CrO₃/HOAc氧化得到环戊基苯基甲酮。

该路线的局限在于反应原料通常通过格氏反应合成，不易获得。该反应需在低温-78℃下进行，且CrO₃对水生生物有极高毒性，为致癌物、具腐蚀性、刺激性，操作条件比较苛刻。

4、J.Am.Chem.Soc.1969,91,462-467，Eur.J.Med.Chem.2001,36,265-286和J.Med.Chem.2003,46,5512-5532报道的合成路线如下：

该路线以环戊甲酸为起始原料，经酰氯化、AlCl₃催化或磷酸催化的Friedel–Crafts酰化反应，可以合成苯基环戊基甲酮，总收率56％。

该路线的局限在于以环戊甲酸为起始原料，比较昂贵，其酰氯化、AlCl₃催化的Friedel–Crafts酰化反应均需要使用毒性较大、无水苯为溶剂，操作比较苛刻。另外，反应过程不可避免地会产生大量盐酸气体、金属Al残留，对生产设备要求较高且对环境都会造成一定的污染。