[发明专利]作为FLT3抑制剂的蝶啶酮衍生物及应用

说明书

本发明涉及作为FLT3抑制剂的蝶啶酮衍生物及其应用。具体而言，本发明涉及下式I所示的化合物、含有下式I化合物的药物组合物及所述化合物在制备治疗FLT3介导的疾病或抑制FLT3的药物中的用途：

技术领域

本发明涉及药物化学领域；具体地说，本发明涉及新型的蝶啶酮衍生物，其合成方法及其作为FLT3抑制剂在制备肿瘤、免疫性疾病的药物中的应用。

背景技术

蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase)是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白特定氨基酸残基上的蛋白，在细胞内信号转导通路中占有非常重要的地位，并且调节着细胞生长、分化、死亡等一系列生理过程。已有资料表明，超过50％的原癌基因及其产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞生命周期的紊乱，进而导致肿瘤的发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的转移、化疗抗性等密切相关。

FMS样酪氨酸激酶3(FMS-like tyrosine kinase 3，FLT3)属于III型受体酪氨酸激酶家族，FLT3在造血细胞的增殖、分化及凋亡过程中起着重要作用(Oncogene,1993,8,815-822)。FLT3与FLT3配体结合之后，激活多个下游信号通路，包括STAT5、Ras/MAPK及PI3K/AKT通路。在大约三分之一的急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)患者中存在FLT3突变(Blood,2002,100,1532-1542)，包括近膜结构域14和(或)15号外显子的内部串联重复序列(FLT3-ITD)突变、酪氨酸激酶结构域的激活环中氨基酸的缺失或插入(FLT3-TKD)突变。此外，在急性白血病病例中存在FLT3高表达现象(Blood,2004,103,1901)，FLT3的过表达、FLT3-ITD突变及FLT3-TKD突变均会导致AML患者预后不良。因此，FLT3成为AML治疗的重要靶标。到目前为止，尚无FLT3抑制剂被批准用于临床使用，众多处于临床试验阶段的FLT3抑制剂的临床效果仍不够理想。

因此，提高小分子激酶抑制剂临床有效率正成为当前抗肿瘤靶向药物研发的热点，最有前景的策略即为，开发同时靶向多个与疾病(肿瘤)发生相关的激酶的多靶点抑制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够抑制FLT3的化合物，所述化合物或含有所述化合物的药物组合物能够用于制备治疗FLT3介导的疾病或抑制FLT3的药物。

在第一方面，本发明涉及一种具有通式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：

式中，

X选自：N、CH；

Y选自：O、S和Se；

A选自各种取代的苯环、含氮五元环、含氮六元环，例如

R¹独立选自：氢、卤素、C₁-C₈烷基、C₃-C₆环烷基、含氟C₁-C₈烷基、任选取代的苯基；

R²选自：氢、任选取代的C₁-C₆烷基、卤素、任选取代的C₁-C₆烷氧基、氨基、-NR_aR_b、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、任选取代的N-烷基哌嗪-1-基、任选取代的吗啉-4-基、任选取代的哌啶-1-基、任选取代的吡咯-1-基、任选取代的吡咯烷-1-基、任选取代的芳基或任选取代的芳基甲基、任选取代的哌啶基氧基、任选取代的N,N',N'-三烷基乙二胺基；