[发明专利]一种两亲性壳聚糖衍生物载药纳米胶束及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种两亲性壳聚糖衍生物(壳聚糖-维生素 E琥珀酸酯-N-乙酰-L-半胱氨酸)纳米胶束、制备方法及其应用。

背景技术

随着全球生态环境的日益恶化,人们生活节奏和工作压力的日益增加,艾 滋病这一严重威胁人类生命和健康的重大疾病的发病率和死亡率逐年增加。中 国是亚洲的第一大国，近年来经济飞速发展，而同时艾滋病却也在悄悄侵袭这 个国家。现在中国已成为世界艾滋病增长最快的国家之一。

截至2009年底估计中国目前存活艾滋病病毒感染者和病人(HIV/AIDS)约74万 人,其中艾滋病病人为10.5万人；估计2009年当年新发艾滋病病毒感染者4.8 万人,死亡2.6万人(中华人民共和国卫生部:《我国艾滋病疫情总体呈低流行 态势估计今年新发艾滋病病毒感染者4.8 人》,http://www.moh.gov.cn/sofpro/cms/Previewjspfile/wsb/cms_oooooo oooooooooo207_tpl.jsp？requestCode＝44690&CategoryID＝527,2009-11-25)。 专家估计：2010年，中国艾滋病感染人数可能多至1200万人。艾滋病已成为 人类必须面对的世界范围内的难题。但是由于艾滋病本身的特殊生物学性质, 即HIV病毒变异、多药耐药性等特点,使得艾滋病的治疗难度很大(张福杰,文 毅,于兰,马烨,潘捷,赵燕.艾滋病的抗病毒治疗与我国的免费治疗现状[J]. 科技导报,2005,7(23))。

目前,临床上应用的绝大部分抗HIV药物都存在药效及应用上的缺点:

(1)溶解度低,多数药物为疏水性,在水溶液中溶解差,易沉淀,需加入增溶 剂、助溶剂或潜溶剂来提高溶解度；

(2)毒副作用大,给药后在体内分布选择性差。药物在到达靶部位之前己经 过多地分布于正常组织中,降低了靶部位药物浓度。另外辅料的加入容易引起 严重的副反应,如给药后引起过敏反应、中毒性肾损害、神经毒性、骨髓抑制 等,严重影响了治疗效果(高志贤.李小强.纳米生物医药[M].北京：化学工业 出版社，2007:1-30)；

(3)药代动力学性质较差,给药后经肝、脾脏迅速消除,需要连续滴注或较 高剂量；而如果将药物口服给药后,不仅由于其极强的疏水性很难被吸收,并且 还会因体内存在的生理学屏障而阻止药物吸收；

(4)易降解,药物到达病患部位前,经历蛋白结合、代谢、降解等过程。

雷特格韦是艾滋病抗病毒药物中第一个整合酶抑制剂，于2007年获得美 国FDA批准上市，2008年在欧洲获批上市，用于治疗2岁及以上HIV感染者的 抗病毒治疗。美国默克公司的雷特格韦片是第一个HIV整合酶链转移抑制剂(英 文integrasestrandtransferinhibitors，简称为整合酶抑制剂),又称 MK-0518，可以与其它抗逆转录病毒药物联合用药治疗人免疫缺陷病毒(HIV)-1 感染(李岩峰，白秋江，赵军.抗HIV感染新药：Rahegravir[J].疑难病杂 志,2008,7(5):308)。它通过抑制病毒复制所需的HIV整合酶减缓HIV-1感染 的发生。其最常见的不良反应为腹泻、恶心、头痛。此外，血液检查显示一些 服用本品的患者肌酶异常升高。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的不足，本发明提供了一种两亲性壳聚糖衍生 物载药纳米胶束的制备方法，本发明针对现有技术存在的缺陷与不足，提供一 种具有良好的生物相容性和生物可降解性装载聚合物材料。鉴于雷特格韦等具 有溶解性差，在生物体内代谢较快，生物利用率较低，副作用大等缺点。我们 利用改性壳聚糖制作成的纳米胶束来包载雷特格韦，提高雷特格韦的生物利用 率，去减少副作用。该方法可用于多种两亲性聚合物载药构建载药胶束，且操 作简便、耗时较短，所得的载药胶束具有稳定性好，在模拟体液pH溶液中无 突释现象。

实现本发明目的的技术方案之一是提供一种两亲性壳聚糖衍生物载药纳 米胶束的制备方法，包括以下步骤: