[发明专利]用于抗肿瘤药物递送的小分子材料及制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学和纳米医药技术领域，具体地说是一种用于抗肿瘤药物递送的小分子材料及制备方法和载药应用。

背景技术

随着全球环境问题日益凸显，人类与致癌性相关的行为活动增加，全球肿瘤发病率持续升高。化疗依然是目前治疗肿瘤的主要手段之一，而传统的抗肿瘤药物由于水溶性差、缺乏肿瘤组织靶向性和毒副作用等原因，临床应用受到限制。为了克服这些限制以获得更好的治疗效果，将抗肿瘤药物通过药剂学方法取得了很多令人欣慰的成果。如将抗肿瘤药物与水溶性高聚物进行化学偶联制得的前药一般水溶性好、具靶向性。另有研究者将抗肿瘤药物做成包裹体，或脂质体，也有研究者做成高分子胶束，囊泡及高分子纳米粒。虽然上述研究得到的纳米系统在体外细胞毒性研究中均表现耐药量增加、水溶性提高、较好的组织相容性和利用EPR效应取得的靶向给药性等令人满意的结果，但是上述系统也各有自己的不足之处，有的合成过程复杂、成本较高不利于工业化生产，有的载药量太低，有的尺寸太小或太大，有的则释药速率太小或太大。

纳米胶束前药纳米给药系统是解决传统抗肿瘤药物及其衍生物水溶性差、易产生多药耐药性、不具靶向性及治疗指数较差等问题的方法之一，该系统由两部分组成，位于核心的一般是亲脂性的抗肿瘤药物，位于核心外围的则是亲水性的分子。形成纳米胶束以后还可以在一定的条件下加入一定量的游离抗肿瘤药物，该药物既可以是相同的也可以是不同的，从而为联合用药开辟了一条道路，能显著增加纳米胶束前药体系的载药量。纳米胶束前药可以形成20-200nm的粒径，这样的尺寸在体内既不会因为太小而进入正常组织血管间隙也不会因为太大而不能进入肿瘤组织的血管间隙，从而在不产生或很少产生毒副作用下发挥较强的靶向治疗作用。

纳米胶束前药这一体系是综合了脂质体和高分子前药二者的优点：脂质体一般包裹游离的抗癌药物，载药量比较大；而高分子前药一般具有酸敏感或热敏感，但是该体系一般合成过程复杂载药量较低。研究还显示，与其他药物体系相比纳米胶束前药一般具有更长的体内循环时间、更好的稳定性及靶向性。

经对现有文献探索发现，脂溶性抗肿瘤药物与一定长度的水溶性糖类衍生物连接能够使得到的前药在水溶液中自组装形成纳米胶束，降低药物的毒副作用，羧基化可进一步增强高分子前药的水溶性和载药量，具有较高的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种小分子材料及制备方法，该方法是在D-葡萄糖酸-δ-内酯的基础上，通过二胺将两分子葡萄糖酸连接起来，再将葡萄糖羧基化，形成该小分子材料。

本发明的另一目的是提供一种小分子材料在抗肿瘤药物递送中的应用，即针对抗肿瘤药物的水溶性差等问题，利用上述小分子材料，设计、合成、组装了纳米胶束前药，提高了抗肿瘤药物的水溶性和生物利用度，并利用肿瘤的EPR效应被动靶向，提高肿瘤部位的药物浓度，降低药物毒副作用，以期获得更好的抗肿瘤疗效。

实现本发明目的的具体技术方案是：

一种用于抗肿瘤药物递送的小分子材料，其特征在于该小分子材料具有如下所示结构：

其中：m＝2、3、4、5或6；n＝2、3或4。小分子材料与药物连接形成的纳米胶束粒径能够控制在100～200nm之间，粒径分布PDI为0.1～0.3。

一种上述小分子材料的制备方法，特点是该方法包括以下具体步骤：

1)制备二葡糖糖酸酰胺GTG

在装有磁转子的单颈圆底烧瓶中加入干燥的N,N-二甲基甲酰胺，氮气流保护下加入D-葡萄糖酸-δ-内酯GAL和无水二胺。1g的D-葡萄糖酸-δ-内酯对应N,N-二甲基甲酰胺30mL，D-葡萄糖酸-δ-内酯与无水二胺的摩尔比为2∶1，在氮气保护条件下将上述反应体系在80℃条件下反应12h。反应结束后，体系中有大量白色固体物质出现，降至室温后，加入约丙酮(化学纯)，1g的D-葡萄糖酸-δ-内酯对应丙酮30mL，更多的白色固体物质析出。用垂熔玻璃漏斗(G3)过滤，滤饼上所得白色固体用少量丙酮洗3次后置于45℃真空干燥箱中6h得白色固体二葡糖糖酸酰胺GTG；

2)制备羧基化二葡糖糖酸酰胺CAG