[发明专利]一种香豆素类NEDD8激活酶抑制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种具有通式I的香豆素类NEDD8激活酶抑制剂，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物和前药。本发明还公开了前述的香豆素类NEDD8激活酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用及其制备方法。药理结果显示，该化合物具有良好的抗肿瘤细胞增殖作用，是临床上可用于制备治疗肿瘤的药物。

技术领域

本发明属于生物化学领域，具体涉及一种香豆素类NEDD8激活酶抑制剂及其制备方法与应用。

背景技术

恶性肿瘤是一大类严重危害人类健康的常见多发疾病，其致死率高，仅次于心脑血 管疾病。据世界卫生组织统计，2012年全世界约有820万人死于癌症，预计2030年 因癌症死亡的人数将超过1100万。中国是癌症发病率和病死率较高的国家，每年因此 造成的经济损失高达数千亿元，并且随着人口老龄化、生态及生活环境的恶化，这种趋 势更有可能加剧。因此，寻找治疗肿瘤的有效药物备受关注。

在真核细胞中，泛素蛋白酶体系统(UPS)负责蛋白质的降解，并在维持细胞内蛋白质动态平衡中担当重要角色。UPS的底物蛋白参与诸如细胞周期调节、细胞生长及增 殖、信号传导、DNA修复及细胞凋亡信号传导过程。因此，UPS失调则会导致一些信 号通路的异常激活或抑制，进而可能发展成为肿瘤或其他相关疾病。在UPS中，泛素 首先由泛素激活酶(E1)ATP依赖性激活；其次通过转硫醇作用转移至泛素结合酶(E2) 上，形成泛素-E2复合物；然后在泛素连接酶(E3)的作用下转移至待降解底物的赖氨 酸残基上；最后底物蛋白被多个泛素修饰后，经蛋白酶体26S识别并降解。

泛素化过程的3个酶中，E3具有严格的底物特异性。目前已知RING-finger E3s(CRLs)是UPS E3中最大的一个蛋白家族。它的底物蛋白包括很多与肿瘤相关的细胞调 控蛋白,如Cdt-1,p27,pIκBα,NRF2,HIF-1α,Cyclin E,c-Jun,J-catenin,Cdc25A,Emi1, c-Myc,mTOR,BimEL等(Genes&Cancer.2012,1:708–716)。经研究发现只有当CRLs 被一个类泛素NEDD8修饰后才具有催化活性(Mol Cell Biol 2000,20:2326–2333)。

NEDD8是由81个氨基酸残基组成的蛋白质，与泛素有60％的一致性和80％同源性。它通过级联酶促反应特异性与待修饰蛋白结合的过程被称为Neddylation。该过程与UPS类似：首先，成熟的NEDD8在NEDD8激活酶(E1)催化下，ATP依赖性激活；然后 被转移至NEDD8结合酶(E2)；最后在NEDD8连接酶(E3)作用下，共价连接于被 修饰蛋白上。NEDD8激活酶为NEDD8通路中的限速酶，因此可以通过调节NEDD8激 活酶的活性，来调节NEDD8通路以及泛素蛋白酶体通路活性，从而达到治疗肿瘤的目 的。由于NEDD8通路处于泛素蛋白酶体通路的上游，通过抑制NEDD8激活酶，降低 Neddylation活性，特异性下调泛素蛋白酶体通路中相关E3(CRLs)的活性，从而特异 性减少细胞内与肿瘤相关蛋白的降解。

WO2007092213A2公开了第一个NEDD8激活酶抑制剂MLN4924的结构、制备方 法及其作为抗肿瘤药物的应用。MLN4924目前正处于一期临床研究。MLN4924在 NEDD8激活酶催化下，与NEDD8形成NEDD8-MLN4924复合物，并由该复合物选择 性抑制NEDD8激活酶活性，从而抑制NEDD8通路(Mol.Cell,2010,37:102-111)。除 MLN4924以外，目前没有其他NEDD8激活酶抑制剂进入临床实验，更无NEDD8激活 酶抑制剂药物上市，因此寻找及开发新型NEDD8激活酶抑制剂将对癌症治疗具有十分 重要的意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种香豆素类NEDD8激活酶抑制剂，以解决现有技术存在的同类产品缺失的问题。

本发明还要解决的技术问题是提供上述香豆素类NEDD8激活酶抑制剂的应用。