[发明专利]一种治疗结膜炎的制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属眼科外用药物技术领域，具体为一种治疗结膜炎的制剂及其制备方法。

背景技术

结膜炎是结膜组织在外界和机体自身因素的作用而发生的炎性反应的统称。虽然 结膜炎本身对视力影响并不严重，但是当其炎症波及角膜或引起并发症时，可导致视力的 损害。结膜炎是眼科常见病、多发病，其主要特征为起病急、发病快，结膜充血及出现粘液性 脓性分泌物，眼有刺痛感、异物感、烧灼感等。该病多发于春秋两季，引起的原因多为细菌或 病毒感染所致。常见的致病菌有肺炎葡萄球菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、及链球菌 等。如果不及时治疗，有的急性结膜炎会转变成慢性结膜炎。临床上多采用抗生素眼药水或 眼药膏治疗该疾病，但是使用抗生素不但会产生耐药性，还有可能引起其他副作用。中医认 为，急性结膜炎系是由外感风邪热毒，侵袭人体眼部引起的，目前有研究使用中医中药制剂 来治疗结膜炎，例如中国专利文件CN201510581733及CN201510460061都公布了以中药复方 成分配制的眼膏、滴眼剂。从中药成分的情况分析，其临床杀菌效果是有限的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗结膜炎的制剂及其制备方法，该制剂不但疗效 好，而且不易产生耐药性，对眼睛无刺激、使用安全，性质稳定，可以长期保存。

本发明制剂的特征在于：制剂中的有效成分为并且仅为赖氨酸吡咯烷酮季氨基羧 酸盐DLPC和焦谷氨酸季氨基羧酸盐DBPC中的一种或两种，上述有效成分的总质量为制剂质 量的0.001％～1％，制剂中不含防腐剂；

DLPC(N-dodecanoyl-L-lysinemethylesterpyrrolidonecarboxylate)的结构式为

DBPC(N-dodecyl-N,N-dimethyl-benzyl-ammonium-5-oxopyrrolidine-2- carboxylate)的结构式为

本发明制剂的制备方法包括以下步骤：

1、氨基酸单链季氨基羧酸盐DLPC的合成：

制备溶液A：以二甲基甲酰胺(DMF)为溶液，将1.2份摩尔的N,N，-二环已基碳二酰 亚胺DCC(Dicyclohexylcarbodiimide)和0.95～1.05份摩尔的肉豆蔻酸(CH3(CH2)10COOH) 混合，室温下搅拌45～120分钟，加入溶于二氯甲烷(CH2Cl2)中的1.15～1.25份摩尔的N-羟 基琥珀酸亚胺(Hydroxylsuccinimide(NHS))，继续搅拌至形成沉淀，此沉淀是无用的副产 物尿素二环己烷(DicyclohexaneUrea)，过滤除去沉淀，即得溶液A；

制备溶液B：以二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷(CH2Cl2)为溶剂，在-1～1℃条件下 混合并搅拌1份摩尔的盐酸N-叔丁氧羰基-L-赖氨酸甲酯盐酸盐(H-Lys(Boc)-OMe hydrochloride)和0.95～1.05份摩尔的氢氧化钠28～32分钟，然后加入1.28～1.32份摩尔 的三乙胺并持续搅拌4～6分钟，使之成为均质溶液，即得溶液B；

混合纯化：于20～25℃下混合溶液A和溶液B，搅拌1.8～2.2小时，真空除去有机溶 剂，用水或水和乙醛的混合液对产物进行重结晶、或用柱层析法以甲醇和二氯甲烷质量比 为5:94～96的混合溶液为流动相进行纯化，

将上步经纯化的样品溶于二氯甲烷中，每1克样品加入3.9～4.1mL三氟乙酸，持续 搅拌不少于12小时，真空除去有机溶剂及其它挥发性物质，称重产物；

再将上步所得产物溶解于甲醇中，加入等质量的氢氧化钠，用水、乙醇、乙醚或乙 酸乙酯的混合物提取产物，并保留有机相后真空干燥；

以甲醇为溶剂加入等份质量的DL-吡咯烷酮羧酸和上步所得产物，搅拌，反应完成 后，用水和丁醇提取得到终产物DLPC(N-dodecanoyl-L-lysinemethylester pyrrolidonecarboxylate)；

2、氨基酸单链季氨基羧酸盐DBPC的合成：

在体积比为甲醇:水＝1:0.95～1.05或乙醇:水＝1:0.95～1.05的溶剂中将乙酰 化氨基酸用等当量的氢氧化钠或氢氧化钾金属氢氧化物中和，或在水中以冰浴或干冰丙酮 的混合物保持低温，中和等当量的乙酰化氨基酸和氢氧化钠或氢氧化钾金属氢氧化物，形 成金属阳离子、乙酰化氨基酸阴离子的盐；