[发明专利]一种促进间质细胞NGF分泌的试剂

说明书

技术领域

本发明涉及促进神经生长因子(NGF)分泌的试剂，特别涉及一种促进 间质细胞NGF分泌的试剂，更特别涉及一种促进间质细胞NGF分泌的组合 物。

背景技术

神经生长因子(NGF)是发现最早、最典型、研究最多的一种神经营养因子， 具有明显促进神经元发育生长的作用。NGF是由神经元或胶质细胞产生、分 泌，主要为胶质细胞产生。神经胶质细胞是中枢神经系统重要的细胞，其数 目大约是神经元的10倍。NGF在1954年被首次发现后，得到了广泛关注和 研究。NGF是神经组织生长和功能维持必需的营养和生长因子。研究表明， NGF能加速受损伤的周围神经组织的修复，另外，NGF对中枢神经机能失调 例如奥兹海默和帕金森病具有积极疗效。20世纪80年代之前，人们对NGF 与外周神经系统的关系已展开研究。近年来，NGF与脑缺血的关系备受关注。

相应地，能够促进生成NGF的化合物得到了深入研究。天然化合物也受 到关注。研究发现，儿茶酚神经介质(如肾上腺素和去甲肾上原素)或儿茶 酚类似物能够促进NGF生成，然而，后来的研究发现，这些化合物具有一定 的副作用，特别是具有导致神经兴奋的副作用。

CN104436166A公开了一种神经生长因子(NGF)在制备治疗脊髓损伤的 应用，NGF在制备治疗脊髓损伤药物中的应用，药物的形式可以是粉针剂、 水剂、脂质体。NGF可以抑制内质网应激，减少内质网引起的脊髓神经元凋 亡，从而对脊髓损伤产生治疗作用。

CN104561095A公开了一种通过同源重组技术生产转基因小鼠的方法， 所述方法通过Cas-9/CRISPR基因敲入技术，将人NGF基因取代小鼠染色体 上的鼠NGF基因，通过繁殖获得带有纯合人NGF基因的基因敲入小鼠，从 而获得颌下腺能够分泌人NGF的子代小鼠。

CN1052868A公开了由蛋白质和神经节苷脂生成的新的,稳定的,并且具 有生物学活性的络合物，即由神经生长因子的β亚基(βNGF)和天然的神经节 苷脂或它的半合成类似物，如羧酸酯和酰胺生成的稳定而又具有生物学活性 的络合物，以及含有这种络合物的药物组合物，它的治疗用途和生产方法。

WO2004/009521A1公开了含有选自大豆皂草苷类化合物、大豆皂草配基 类化合物、甘草皂草苷以及它们的盐的化合物作为有效成分的、在治疗或预 防中需要增强神经生长因子(NGF)的生成的疾病的治疗药或预防药、NGF生 成增强剂、以及用于增强NGF的生成的食品、饮料或饲料，还涉及具有NGF 生成增强的作用的新型的大豆皂草苷类化合物和大豆皂草配基类化合物。

JP27060/91公开了具有NGF生成促进活性的苯衍生物，研究了取代基对 NGF生成促进作用的影响。

本领域需要一种能够有效促进间质细胞NGF分泌的试剂。

发明内容

为解决上述问题，本发明人经过深入研究NGF分泌的机制和对大量化合 物的繁复筛选，提供了如下技术方案。

在本发明的一方面，提供了一种促进间质细胞NGF分泌的试剂，该试剂 包含下式(I)至(V)所示的化合物：

其中，以重量比计，式(I)化合物：式(II)化合物：式(III)化合物： 式(IV)化合物：式(V)化合物＝(2-5)：(2-5)：(2-5)：(10-15)：(0.1-1.0)。

本发明人经过研究发现，该试剂的成分及其含量的特定组合能够兼顾到 NGF分泌促进活性和降低副作用，即，能够实现二者的良好平衡。例如，式 (V)酰胺化合物的使用能够降低式(III)、(IV)化合物的神经兴奋作用。 另外，在本发明的试剂组合物种，不包含猴头菌中一些活性作用较低的成分 例如猴头菇素F和猴头菇素G。在现有技术的猴头菌提取物中，一般是针对 猴头菌的保健价值例如增强免疫、延缓衰老、抗肿瘤和抗炎症等功效展开的， 因而通常分离程度不够高，提取物中含有大量可抑制NGF分泌的有机酸、脂 类和生物碱。在现有技术中，尚未针对猴头菌成分对NGF分泌的影响进行细 致研究，因此也就没有动机对各成分进行精细分离和配伍组合。本发明人经 过大量筛选，获得了上述试剂配方。