[发明专利]用于治疗眼后节的组合物及方法

说明书

本申请是2004年11月8日提交的申请号为PCT/US2004/037436、发明名称为“用于治疗眼后节的组合物及方法”的国际申请的分案申请，所述国际申请于2006年5月11日进入中国国家阶段，其申请号为200480033259.0。

本发明涉及用于治疗人或动物眼后节的组合物及方法。更具体而言，本发明涉及可有效注射至所述眼后节的包括皮质类固醇成分的组合物，还涉及使用所述组合物以提供所需治疗效果的方法。

现有的惯常用于治疗眼后节病症的疗法之一，是在玻璃体内注射皮质类固醇，例如曲安奈德(TA)，所述眼后节病症例如葡萄膜炎、黄斑变性、黄斑水肿等。参见，例如Billson等人的美国专利US5,770,589，所述专利的公开内容在此通过援引的方式完整纳入。

一种常用于以上眼科疗法的药物是40。每毫升(ml)40组合物包含40毫克(mg)TA、氯化钠作为张力调节剂(tonicityagent)、10mg苯甲醇作为防腐剂、以及7.5mg羧甲基纤维素和0.4mg聚山梨醇酯80作为再悬浮助剂。尽管该市售制剂被眼科医生广泛采用，但其仍具有许多重要的局限性。

例如，苯甲醇防腐剂及聚山梨醇酯80表面活性剂的存在易在敏感的眼组织内引起不必要的和/或过度的细胞损害或其他毒性。即使某些临床医生依常规用盐水“清洗”TA沉淀物数次，以降低上述不良物质的浓度，这种清洗也是既不方便又耗时的，最重要的是，这种清洗会增加微生物或内毒素污染的可能，从而导致眼内感染及炎症。

此外，40中的TA还易从组合物残余物中快速分离并沉淀出来。例如，该组合物如果静置1至2小时，会造成TA沉淀物从组合物残余物中大量分离。因此，如果该组合物注射至眼内，就必须将其剧烈摇晃并在摇晃后立即使用，以在眼内提供大体均匀的悬浮液。另外，再悬浮处理还需要使用上述再悬浮助剂，而至少一种所述助剂并不是敏感的眼组织所完全需要的。

需要用以注射至人或动物眼后节的新组合物，以及在人或动物眼后节提供所需治疗效果的方法。

发明内容

现已发现用于治疗人或动物眼后节的新组合物及方法。本发明的组合物非常适于玻璃体内给药于眼后节，既无需任何“清洗步骤”，同时还能在眼内使用时提供降低的眼内损伤，例如视网膜损伤。有利的是，本发明的组合物基本未添加防腐剂成分，例如不含苯甲醇防腐剂。另外有利的是，本发明的组合物亦不需要再悬浮助剂。总而言之，本发明的组合物可简便有效地注射至人或动物眼后节，还可无需再悬浮处理，例如无需摇晃或搅动组合物以获得大体的悬浮均匀性，而长时间维持大体均匀的悬浮状态，例如维持至少约一周或更久。简言之，本发明的组合物和方法，例如相对于现有技术40组合物及使用所述现有组合物的方法而言，在人或动物眼后节内提供了显著的改进和优势。

本发明的一个较宽泛的方面，提供了用以注射至人或动物眼后节的组合物。所述组合物包括皮质类固醇成分、粘性诱发成分(viscosityinducingcomponent)及水性载体成分。皮质类固醇成分为治疗有效量。皮质类固醇成分在组合物中以大量颗粒的形式存在。

本发明的组合物可包括最多达组合物的约25％(w/v)或更多的皮质类固醇成分。在一个非常有益的实施方案中，皮质类固醇成分的量为至少约80mg/ml组合物。优选皮质类固醇成分的量为组合物的约1％至约10％或约20％(w/v)。

在一个非常有益的实施方案中，皮质类固醇成分包括曲安奈德。

粘性诱发成分的量为有效提高组合物粘度的量。

任何适合的粘性诱发成分，优选可眼用的粘性诱发成分，均可依据本发明而使用。多数所述粘性诱发成分已被建议用在眼上或眼内用眼科组合物中，和/或已经用在上述眼科组合物中。有利的是，粘性诱发成分的量为组合物的约0.5％至约20％(w/v)。在一个特别有益的实施方案中，粘性诱发成分为透明质酸聚合物成分，例如透明质酸钠。

在一个实施方案中，本发明的组合物在0.1/秒切速下的粘度为至少约10cps或至少约100cps，优选至少约1,000cps，更优选至少约10,000cps，进一步更优选至少约70,000cps，例如最高达约250,000cps，或约300,000cps。本发明的组合物被改造成一定构造或具有一定结构(arestructuredorhavemake-ups)，以有效地例如以手动的方式优选通过27号针管、更优选通过29号或30号针管注射至人或动物眼后节。