[发明专利]一种盐酸甲氧那明的合成方法

说明书

本发明涉及一种盐酸甲氧那明的合成方法，以邻甲氧基苯基丙酮和一甲胺为原料，在有机溶剂中合成邻甲氧基苯基肟；邻甲氧基苯基肟经过硼氢化钠或硼氢化钾还原得到盐酸甲氧那明游离碱；盐酸甲氧那明游离碱的溶液中加入盐酸/乙醇溶液调节PH＝2～3，分离纯化得到盐酸甲氧那明。本发明采用硼氢化钠或硼氢化钾，大大降低反应成本；反应条件温和，避免了加氢气反应爆炸的可能及加氢工艺所需的钯碳或铂金等贵金属催化剂，可实现工业化。

技术领域

本发明涉及医药原料和化工中间体合成领域，具体涉及到盐酸甲氧那明的合成方法。

背景技术

盐酸甲氧那明，化学名：2-甲氧基-N，α-二甲苯乙胺的盐酸盐,为β肾上腺素受体激动药，具有松弛支气管平滑肌解除支气管痉挛的作用。其平喘作用强于麻黄碱，中枢兴奋及心血管方面则较弱。

目前的报道的合成方法多采用金属催化氢化反应：

Heinzelman R.V.报道了一种合成方法(Journal of the American ChemicalSociety，1953，75：921-5)，邻甲氧基苯基丙酮，用氧化铂作催化剂，甲胺溶于甲醇中(7.7％浓度)，在三个大气压的条件下加压氢化，时间1-3小时，收率90％。

Zenichi H等报道了另外的一个合成方法(Yakugaku Zasshi，1957，77：256-8.)，邻甲氧基苯基丙酮3克和20克30％的甲胺甲醇溶液，在雷尼镍和二氯化铂的催化氢化下得到1.6克产物。

中国专利“一种盐酸甲氧那明的合成方法”(CN200910264415.9)，在邻甲氧基苯基丙酮和甲胺醇溶液的催化氢化反应中，采用钯碳为催化剂。

上述用邻甲氧基苯基丙酮和甲胺甲醇反应的方法中，要用到氧化铂、二氯化铂、钯碳作催化剂，催化剂价格昂贵，会显著增加生产成本；且在加氢气过程中，容易发生爆炸，危险性较高。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术存在的缺陷，提供一种盐酸甲氧那明的合成方法，采用硼氢化钠或硼氢化钾还原邻甲氧基苯基肟，成本低，产品含量高，容易工业化，摩尔收率大于80％。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

反应公式如下：

一种盐酸甲氧那明的合成方法，其步骤如下：

(1)合成邻甲氧基苯基肟：将邻甲氧基苯基丙酮、溶剂A加入反应釜中搅拌，在20～35℃下，通入一甲胺气，通气时间为11～13小时，监测邻甲氧基苯基丙酮含量低于5％后，停止反应，反应液不需要进一步处理，直接用于下一步反应；

(2)合成盐酸甲氧那明游离碱：降温至-8～-10℃，在步骤(1)的反应液中加入硼氢化钠或硼氢化钾，反应1～1.5小时，加入水破坏未反应的硼氢化钠或硼氢化钾，反应结束后，反应液分离纯化得到盐酸甲氧那明游离碱；

(3)合成盐酸甲氧那明：将步骤(2)中得到的盐酸甲氧那明游离碱溶于无水乙醇中，在0℃以下，加入盐酸/乙醇溶液调节PH＝2～3，反应液分离纯化得到盐酸甲氧那明。

步骤(1)中，所述溶剂A为甲醇，乙醇，乙酸乙酯。

所述硼氢化钠或硼氢化钾的质量用量为邻甲氧基苯基丙酮的质量的0.18～0.2倍。

步骤(1)中，所述有机溶剂A的质量用量为邻甲氧基苯基丙酮的质量的3～3.5倍。