[发明专利]一种基于推荐模型的miRNA靶基因预测方法

说明书

技术领域

本发明属于系统生物学领域，涉及一种基于推荐模型的miRNA靶基因预测方法。

背景技术

microRNA(miRNA)是一类能够调节基因表达的短单链内源非编码RNA(约22nt)，通过与互补的mRNA选择性地结合抑制蛋白的产生，广泛存在于动物、植物、病毒等多种有机体中。一般认为，miRNA是通过与mRNA的3’端非编码区域特定位点绑定，导致mRNA的降解，或者抑制靶基因的表达，产生基因沉默(genesilence)，从而有效的抑制相关蛋白质的合成。miRNA对细胞发育、应激反应、病毒感染、癌症、心脏病等很多生命过程都起着重要的作用。尽管目前人们对miRNA的研究还不是很深入，对其功能也不是十分清楚，但已有研究表明miRNA在许多生物过程中起重要作用，因此能快速并精确的预测miRNA靶基因，对研究miRNA参与的生物过程以及疾病的产生、发展有着重大的意义。

目前，在生物学领域生物学家通过生物学实验的方法来研究这些问题，生物实验的方法包括低通量的实验方法如：qPCR,luciferase assay和western blot，以及高通量的实验方法如：mircoarrays,pSILAC和CLIP等等。这些方法通过表达量变化的阈值来确定miRNA与其靶基因的绑定关系，而该阈值在不同的miRNA与基因对之间、细胞类型之间等有可能不同，导致假阳性偏高。同时这些实验也是针对特定的miRNA，能得到的也是部分miRNA靶基因的信息，想要知道全部的miRNA靶基因则要做大量的生物学实验，既浪费时间，又效率低下，因此需要有效的计算方法来降低实验成本，提高实验效率。这些计算方法可以分为四种分别为：基于文献挖掘的miRNA靶基因预测方法，基于序列数据的miRNA靶基因预测的miRNA靶基因预测方法，基于表达谱数据的miRNA靶基因预测方法以及多种生物数据融合的miRNA靶基因预测方法。

基于文献挖掘的方法从已发表的文献中通过人工阅读或者文本挖掘算法来发现miRNA靶基因，这些方法如miRTarBase、miRWalk等。这些方法都发布了数据库，数据库中保存着从发表文献中挖掘出来的miRNA靶基因。这种方法过于耗时，精度跟文献挖掘算法有比较大的关系。

基于序列的miRNA靶基因预测方法是基于miRNA与靶基因相结合的规则来进行靶基因预测，这些规则包括：miRNA与靶基因的序列互补性、miRNA与靶基因二聚体的热力学稳定性、物种间的保守性以及位点的可接近性。这类方法如：miRanda、TargetScan/TargetScanS、PITA、DIANA_microT3.0等。由于在一些物种中3’UTR的边界没有清晰的定义，miRNA和靶基因之间的关系非常复杂，miRNA的长度太短不能很好的利用统计方法来进行显著性分析等原因使得这些方法的假阳性偏高。为了解决以上方法的不足，有研究者提出了将机器学习方法引入到基于序列的miRNA靶基因预测中，如miTarget等。这类方法在训练分类器时，正样本的选取比较方便，可以选取已被生物学实验验证过的miRNA靶基因，由于没有直接的数据库来记录与miRNA不存在标靶关系的数据库，这使得在选择负样本的时候比较困难。同时，机器学习方法本身存在的一些问题，如过拟合等，在这些方法中也同样存在。

基于基因表达谱的miRNA靶基因预测方法，利用miRNA表达数据与其对应的gene表达数据，如某种疾病的基因表达谱数据样本，并通过计算miRNA表达数据与其对应的gene表达数据的相关性系数如：pearson相关系数、spearman相关系数以及互信息等进行预测，也有使用多元线性回归、偏最小二乘、正则化最小二乘和贝叶斯推理方法来进行分析的。也有通过相似疾病的miRNA表达数据和gene表达数据来改进miRNA-target预测精度的。

基于多种生物数据融合的miRNA靶基因预测方法，融合了序列数据、miRNA及其靶基因表达谱的数据，以及一些miRNA靶基因预测工具预测出来的miRNA靶基因信息进行miRNA靶基因预测。同样对于表达谱的分析也采用了pearson相关系数、spearman相关系数以及互信息等，也有使用多元线性回归、偏最小二乘、正则化最小二乘和贝叶斯推理方法来进行分析的。如MAGIA、MAGIA2使用Pearson相关系数、spearman相关系数和互信息来研究miRNA与靶基因之间的关系。GenMiR、GenMiR++、GenMiR3其基本思想是在其它基于序列的算法预测出的结果的基础上，建立贝叶斯生成模型以反映miRNA对其靶标的调控作用，根据mRNA和miRNA表达水平数据进一步推断可能的靶基因。