[发明专利]一种碳酸司维拉姆纯化工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药研发技术领域，特别是纯化技术。

背景技术

碳酸司维拉姆，别名2-丙烯-1-胺与环氧氯丙烷的聚合物碳酸盐，分子式：(C₃H₇N)m.(C₃H₅ClO)n.(CH₂O₃)x。

司维拉姆，用于治疗慢性肾病透析患者的高磷酸酯酶血症。该药原研者为Genzyme公司（今属Sanofi)，1998年美国FDA批准其盐酸盐胶囊上市，2000年盐酸盐片剂(Renagel400mg&800mg)上市。2007年，其第二代产品碳酸盐片剂（Renvela800mg)被批准上市。

目前碳酸司维拉姆已上市的制剂类型为片剂，规格为800mg，用于慢性肾衰病人在血液透析时的血清无机磷和钙含量的控制以及继发性甲状旁腺功能亢进。碳酸司维拉姆作为一种既不含钙、又不含有金属的磷酸盐结合剂。它不会为系统吸收，故能在提供安全、有效控制血清磷作用的同时避免了钙和金属蓄积的担忧。司维拉姆尚有显著的低密度脂蛋白胆固醇水平降低的额外益处。透析人群常见血清磷水平升高，会使心血管发病率和死亡率升高。因此控制血清磷浓度是必要的。碳酸司维拉姆不仅保留了盐酸司维拉姆的所有优点。且它还能同时提供碳酸盐缓冲剂的额外益处。临床比较证实：碳酸司维拉姆和盐酸司维拉姆两药控制正行透析之慢性肾病人群血清磷浓度的疗效相当，但碳酸司维拉姆治疗个体更可能维持适宜的碳酸氢盐水平，故胃肠道副反应发生率更低。

碳酸司维拉姆合成过程中，所用原料会有部分游离烯丙胺具有毒性，合成过程中产生的可溶性低聚物亦具有毒性，纯化的目的是去除这些有毒物质，故纯化工艺是碳酸司维拉姆原料生产的重要步骤，直接影响到产品中的杂质含量，使可溶性低聚物和烯丙胺等化学残留更低，进一步保证药品的安全性。在现有的碳酸司维拉姆纯化质量标准中规定：可溶性低聚物的浓度应小于0.1%，烯丙胺的浓度应小于5ppm。

发明内容

本发明目的是提供一种碳酸司维拉姆的纯化工艺，以有效降低原料中的可溶性低聚物和烯丙胺的含量，进一步提高碳酸司维拉姆的纯度。

本发明技术方案是：将含有杂质的碳酸司维拉姆中间产物采用纯化水稀释后，取得稀释液，以截留分子量为6000～12000的超滤膜对稀释液进行超滤，直至排放液的电导率达到60μS/cm以下停止超滤，收集滤过液，即纯化的碳酸司维拉姆。

本发明采用超滤膜对中间产物进行超滤，并通过电导率控制超滤终点，本发明具有以下有益效果：优化了纯化工艺，较现有的纯化工艺大大降低了杂质含量，减少不良反应的发生，有效保证了产品的安全性。其中，可溶性低聚物含量由原来的小于0.1%，进一步控制到小于0.06%；烯丙胺含量由原来的小于5ppm，进一步控制到小于3ppm。

进一步地，本发明所述中间产物与纯化水的混合质量比为1∶80～100。待超滤物料的浓度不仅会影响超滤膜的使用寿命，而且会影响超滤的时间、纯化水的用量，通过实验证明按1∶80～100稀释，即可以保证超滤膜的寿命——由原来的使用多次，提高到使用1年；也可节能减排，减小耗能，缩短超滤时间。

另外，本发明所述超滤时的稀释液流速为1500～2000mL/min。流速是影响超滤效果的重要因素，流速较小会影响超滤效率，加大能耗，流速过快，则降低超滤效果，亦影响超滤膜的使用寿命，通过实验证明，每根超滤管控制在1500～2000mL/min为最佳超滤流速，可有效的保证超滤效率及效果。

具体实施方式

实施例1

取含有杂质的碳酸司维拉姆中间产物5kg（其中溶性低聚物含量为20～30%，烯丙胺含量为0.1～0.5%），用纯化水500kg稀释，混合均匀后取得稀释液。

将稀释液采用截留分子量为6000～12000的超滤膜进行超滤，并控制稀释液的流速在1500～2000mL/min范围内。当排放液的电导率达到60μS/cm以下时，即停止超滤，所用时间约为150min，收集滤过液。

经对滤过液进行检测，滤过液中溶性低聚物含量可达到低于0.06%，烯丙胺含量可达到3ppm以下。

实施例2

采用相同的中间产物，其它条件相同，与实施例1不同之处在于中间产物用纯化水450kg稀释，其余步骤同实施例1，所用时间约为150min，收集滤过液，经对滤过液进行检测，滤过液中溶性低聚物含量可达到低于0.06%，烯丙胺含量可达到3ppm以下。