[发明专利]消旋吡喹胺的回收制备方法

说明书

本发明公开了一种消旋吡喹胺‑1的回收制备方法，包括以下步骤：1)将废弃物料S‑吡喹胺中间体‑1作为起始原料，在催化剂或者脱氢试剂作用下制得化合物2，2)通过加氢还原化合物2制备得到消旋体的吡喹胺中间体‑1。其中，所述步骤1)的操作为：将S‑吡喹胺‑1溶于第一溶剂中，并加入第一催化剂或者脱氢试剂，在适当温度下反应，即得化合物2；所述步骤2)的操作为：将化合物2溶于第二溶剂中，然后加入第二催化剂及加氢试剂在适当温度下反应，即制得消旋吡喹胺‑1。本发明通过将不需要的构型吡喹胺S‑1充分回收利用得到的消旋体化合物1，在再被利用通过拆分法制备左旋吡喹酮，从而能够变废为宝，极大地节省左旋吡喹酮的生成成本。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及抗虫药-左旋吡喹酮的制药中间体-消旋吡喹胺的回收制备方法。

背景技术

吡喹酮(Praziquantel)是一种广谱性抗寄生虫病药物，适用于日本血吸虫病、埃及血吸虫病、曼氏血吸虫病、并殖吸虫病(肺吸虫病)、华支睾吸虫病、包虫病、囊虫病、孟氏裂头蚴病、姜片虫病、缔虫病等的治疗，尤其适用于日本血吸虫病和华支睾吸虫病的治疗。1980年在德国率先以商品名称“Cesol”上市后，很快成为治疗蠕虫病的首选药物。

消旋体吡喹酮剂量大，不良反应明显。文献报道，左旋吡喹酮(R-3)是杀虫的有效成分，疗效优于消旋体，而右旋吡喹酮(S-3)则几乎无效，且具有一定毒副作用。左旋吡喹酮具有剂量小、疗效较高和不良反应较轻等优点。

目前，科学界对左旋吡喹酮的合成进行了深入研究，主要存在的问题是成本居高不下，无法工业化生产。因此，开发左旋吡喹酮具有重要的经济和社会效益。

根据文献报道，左旋吡喹酮的合成主要分为两类方法：

(1)手性不对称合成其唯一的手性中心，该法使用昂贵手性催化剂或者手性辅基，总收率低，成本较高，无法工业化生产。

例如，文献Tetrahedron：Asymmetry，17(2006)，p1415-1419报道了的合成左旋吡喹酮的方法主要是使用了Noyori手性催化剂来构建手性中心，具体地，采用Bischler–Napieralski反应构建3,4-二氢异喹啉环，然后使用Noyori催化剂不对称催化还原亚胺，建立手性中心。该步关键使用到昂贵的手性催化剂，反应收率仅为52％，光学纯度仅为62％ee。且该路线总收率偏低，原料成本高，难以规模化生产，具体合成参考以下路线一。

路线一

文献Journal of Chemical Research；nb.3；(2004)；p186-187报道的方法为：先引入手性辅基(R)-对甲苯亚磺酰基，再通过Pictet–Spengler反应构建四氢异喹啉环，从而诱导出手性中心。该步关键使用到相对较贵的手性辅基试剂(1S,2R,5S)-(+)-薄荷基(R)-对甲苯亚磺酸盐，且反应需在-78℃下进行，收率仅为63％。因此，该路线总收率偏低，约20％，原料成本高，反应条件苛刻，难以规模化生产。

文献Tetrahedron,；70(2014)；p3864-3870报道的方法为：使用廉价的苯丙氨酸为原料，通过环合反应诱导出手性中心。其中，最后一步脱羧反应操作繁琐，反应条件较为苛刻，产品杂质多，需柱层析纯化，总收率仅为20％。

综上看来，通过手性不对称合成来构建左旋吡喹酮的关键手性中心，要么是在合成方法中使用昂贵手性催化剂或者手性辅基，要么是手性诱导不对称合成构建，路线冗长，反应条件严苛，中间体纯化麻烦，总收率低，总生产成本较高，无法实现工业化大量生产。

(2)手性拆分，即对关键中间体(如吡喹胺1)用酒石酸酯衍生物L-(-)-DBTA进行拆分，获得制备左旋吡喹酮所需要的手性中心的R-1。再就R-1的仲胺氨基进行环己基甲酰化得到左旋吡喹酮，见以下路线二。