[发明专利]双环醇在制备糖尿病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及式(Ⅰ)所示的双环醇(Bicyclol)的新医药用途，其具体为双环醇在治疗和/或预防糖尿病的应用。

背景技术

糖尿病是由遗传、环境、免疫等因素相互作用而引起的代谢失调性内分泌疾病，以高血糖为主要标志，分为I型糖尿病和II型糖尿病。I型糖尿病又名胰岛素依赖型糖尿病，是由于自身免疫损伤等原因引起体内胰岛β细胞损害，导致胰岛素绝对缺乏而引起的高血糖病症，“三多一少”症状明显。II型糖尿病是由于体内对胰岛素的敏感性下降(相对缺乏)而导致的糖脂代谢紊乱，以高血糖高血脂为显著特点，往往伴有胰岛素抵抗。糖尿病作为一种代谢紊乱性疾病，可引发肾衰竭、失明、酮症酸中毒及心脑血管疾病等严重并发症，已成为继恶性肿瘤和心脑血管病之后严重威胁人类健康的第三大非传染性疾病。近年来我国糖尿病的患病率呈显著递增趋势迅速增加，给社会和家庭带来巨大压力和沉重负担，研发更多可用于临床的安全有效的降糖药物显得尤其重要。

目前糖尿病的治疗主要集中在多种降血糖药和胰岛素治疗，但均存在严重的毒副作用，且均不能有效预防并发症的发生。这些药物主要分为如下几类：(1) 胰岛素，降糖效果明显，但易发生低血糖反应，皮下注射可出现皮肤病变。(2)促胰岛素分泌剂：磺酰脲类，如格列本脲、格列吡嗪、格列齐特等；非磺酰脲类，如瑞格列耐和那格列耐，此类药物较易发生低血糖反应，有肝肾毒性。(3)双胍类：如二甲双胍，有降低体重的作用，并可能出现乳酸血症。(4)α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖和伏格列波糖，常见肠道多气、腹胀等不良反应。(5)胰岛素增敏剂，即噻啶烷二酮类药物：曲格列酮、罗格列酮，常见有水肿、体重增加、肝损害等不良反应。

双环醇(Bicyclol)是我国第一个具有自主知识产权的国家一类抗肝炎药物，由中国医学科学院药物研究所刘耕陶院士和张纯贞教授所在的科研小组研发，临床具有良好的保肝降酶作用和一定的抗肝炎病毒活性，服用方便，无明显不良反应，被广泛应用于治疗慢性乙肝、丙肝及各种原因引起的肝损伤，最近临床研究显示，双环醇与二甲双胍合用可用于治疗糖尿病相关非酒精性脂肪肝，对非酒精性脂肪肝具有良好活性。其作用机制与抗氧化，免疫调节，抑制炎症因子和保护肝细胞线粒体有关。本发明人在对双环醇的深入基础研究中发现，其能显著促进巨噬细胞PPARγ的表达，活性与抗糖尿病药物罗格利酮相当，随对双环醇抗糖尿病作用进行系统研究，并申请本专利。

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供双环醇在制备治疗和/或预防I型糖尿病或II型糖尿病药物中的应用。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面是提供如式(Ⅰ)所示双环醇及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防糖尿病药物中的应用，其中所述的糖尿病选自I型糖尿病或II型糖尿病。

为验证本发明本发明的技术方案，本发明提供了两个动物模型，第一个动物模型为链脲霉素诱导的I型糖尿病动物模型：链脲霉素(Streptozotocin，STZ)是亚硝基脲类似物，能通过自身含有的葡萄糖结构被胰岛β细胞上的葡萄糖转运蛋白GLUT2转运，进入胰岛β细胞，干扰葡萄糖转运，诱导DNA烷基化，并产生自由基选择性损伤胰岛β细胞，导致胰岛β细胞坏死，使细胞内胰岛素合成受损，造成胰岛素缺乏。一次性大剂量注射STZ常用于诱导I型糖尿病动物模型，该化合物引起的糖尿病高血糖反应及酮症均较缓和，所致糖尿病模型更加稳定。

本发明的第二个动物模型为与人类发病机制极为相似的自发性II型KKay小鼠糖尿病动物模型：KKay小鼠是一种轻度肥胖伴有胰岛素抵抗型的自发性糖尿病动物，遗传背景来源于C57BL/6小鼠，有明显的糖代谢紊乱、高血糖、脂质代谢紊乱和高胰岛素血症等代谢异常综合征和糖尿病症状，其发病是在遗传易感的基础上加环境因素而诱发，与人类Ⅱ型糖尿病表现极为相似，常用作II型糖尿病动物模型。

本发明利用上述两个模型评价了双环醇抗糖尿病活性。

本发明技术方案的第二方面是提供一种药物组合物在制备治疗和/或预防糖尿病药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物包含式(I)所示的双环醇或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂，

其中，所述药物组合物包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、预乳剂、微乳剂、混悬剂、糖浆剂、肠溶制剂、注射剂。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何的给药方式给药。