[发明专利]原人参二醇亚微乳制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种原人参二醇亚微乳制剂及其制备方法和用途，属于医药制剂领域。

背景技术

原人参二醇(PPD)为二醇型人参皂苷元，主要来源于人参、西洋参、三七等五加科植物。是二醇组人参皂苷的苷元，也是二醇组人参皂苷经微生物酵解后的最终产物。研究表明PPD有抑制多种肿瘤生长、抗抑郁、激活氯离子通道、抑制被激活的钠通道去极化、抑制人胚胎肾细胞HEK-293细胞生长及幽门螺杆菌生长等诸多活性。同时，PPD对认知功能损伤有保护作用。

PPD为亲脂性化合物，在水中溶解性差，口服生物利用度低，半衰期短。需要对原人参二醇的制剂进行研究以提高生物利用度。毛晶晶等研究制备了PPD干混悬剂，该剂型改善了药物吸收，并且不受食物的影响，颗粒在胃肠道分布面积大，吸收快，生物利用度得到提高(参见毛晶晶，张彤，王冰等。20(S)-原人参二醇干混悬剂的处方及初步质量研究。中成药，2013,34(9)：1680-1684)。金圣煊等制备了PPD脂质体用于静脉注射，以期实现靶向递药，发挥抗肿瘤作用(参见金圣煊，雷荣剑，孙静芸。HPLC测定20(s)-原人参二醇脂质体的含量及包封率。南京中医药大学学报，2009,25(3)：197-198)。金鑫等制备了PPD的原人参脂质立方液晶纳米粒，脂质立方液晶由极性脂质在含水环境中通过吸附定量的水形成具有特殊内部结构的类凝胶相立方骨架结构，具有较强的粘附性，从而促进药物跨膜吸收。制备成立方液晶后，增加了药物在体内的滞留时间，相对口服生物利用度为原料药的1.66倍(参见金鑫，张振海，孙娥等，原人参二醇脂质立方液晶纳米粒在大鼠体内的药动学研究。中国中药杂志，2013,38(2)：263-268)。乳剂作递药载体能够增加难溶性药物的溶解度和稳定性，油相及乳化剂在体内能够降解和吸收，性质稳定，静注后不产生超人体标准渗透压。本发明经专利查询及文献检索，目前尚未发现将PPD制备成注射用乳剂，进行抗肿瘤研究的报道。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种原人参二醇亚微乳制剂；

本发明的第二个目的在于提供该原人参二醇亚微乳制剂的制备方法；

本发明的第三个目的在于提供原人参二醇及本发明所制备的亚微乳制剂在制备具有促进造血细胞增殖、缓解骨髓抑制作用的药物中的应用。

一种原人参二醇亚微乳制剂，包括原人参二醇、油、乳化剂、助乳化剂，其平均粒径为110～130nm，Zeta电位为-20～-40mV。该原人参二醇亚微乳制剂经高压、离心、稀释处理后稳定良好，于4、20、30℃稳定性试验4个月，稳定性良好。

在一些实施方案中，所述原人参二醇含量为0.1-0.5％，油相含量10-30％，乳化剂和助乳化剂含量3-4％；优选的，乳化剂与助乳化剂的比例为2:1～2；进一步优选的，油相含量为10％，乳化剂与助乳化剂的比例为2:1.5。

在一些实施方案中，所述油选自植物油、动物油、矿物油或合成油；所述植物油选自大豆油、玉米油、花生油、橄榄油、蓖麻油、棕榈油中的任意一种或几种；所述动物油选自鱼油或油酸；所述矿物油选自脂肪烃、蜡基烃、芳香烃或石蜡油中的任意一种或几种；所述合成油选自亚油酸、油酸乙酯、氢化蓖麻油、氢化花生油、氢化棉籽油、亚油酸乙酯、自乳化单硬脂酸酯、辛/癸酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯或甘油三乙酯中的任意一种或几种；进一步优选的，所述油为大豆油或花生油。

在一些实施方案中，所述乳化剂选自豆磷脂、蛋黄磷脂、磷脂酰乙醇胺、丝氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸中的任意一种或几种；更进一步所述乳化剂为蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂。

在一些实施方案中，所述助乳化剂选自泊洛沙姆(F68)或solutol。

本发明还提供了所述原人参二醇亚微乳制剂的制备方法包括如下步骤：

步骤1，油相的制备：向适量油中加入乳化剂和有效量PPD，分散得到油相；

步骤2，水相的制备：将适量甘油、助乳化剂溶于适量水中，制成水相；

步骤3，初乳化：于60～70℃条件下，将油相加入水相，制成初乳；

步骤4，均质：取步骤3制备的初乳剂，均质，乳化，至乳滴平均粒径为110～130nm；

步骤5，灌装，灭菌。