[发明专利]一种医药中间体2，4-二氟苯甲酸的合成方法

说明书

技术领域：

本发明公开了一种医药中间体2，4-二氟苯甲酸的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术：

2，4-二氟苯甲酸主要用于合成抗真菌药物氟康唑、伏立康唑、和药物农药中间体4一氟水杨酸，药物中间体3，5-二氟苯胺等。

2，4-二氟苯甲酸一般以间二硝基甲苯为主要原料，经还原、重氮化、氟代、酞化、再氧化来完成地，但此法反应步骤多，反应时间长，重氮化反应需要低温控制，操作难度大。

目前，国内外关于2，4-二氟苯甲酸合成的相关报道，主要有以下几种：

以邻硝基甲苯为原料，然后硝化、氧化、再氟代三步合成，工艺中采用混酸硝化，危险系数较大，且废酸不易于回收，对环境造成较大的污染；在氧化环节采用毒性剧烈的重铬酸盐作为氧化剂，无论是对工人的操作还是自然环境都带来不利的影响，不易于工业化推广，其合成路线如下：

由2，4-二硝基甲苯还原，再重氮化，最后氧化，该方法的步骤较长，给操作带来诸多不便:重氮化反应需在低温条件下进行，而氧化反应则在高温条件下进行，因此温差较大，对设备要求高；而且由于重氮盐在热分解过程中分解温度较高，反应剧烈，不易控制，热解残物呈焦油状，导致产物不能完全蒸出，收率不高，其合成路线如下：

以2，4-二硝基甲苯为原料，先将其氧化，再进行氟代制得2，4-二氟苯甲酸，但该仁艺在氧化反应中采用了重铬酸钾，而重铬酸盐对工人的工作环境和自然环境也容易造成极大的污染，其合成路线如下：

用2，4-二硝基甲苯为原料，经高锰酸钾氧化得2，4-二硝基苯甲酸，再经氟代后制得2，4-二氟苯甲酸，其合成路线如下：

以甲苯(或对硝基甲苯)为原料，用混酸硝化得2，4-二硝基甲苯，用铁粉和盐酸的乙醇溶液还原得2，4-二氨基甲苯，再经过Schiemann反应得2，4-二氟甲苯，最后用高锰酸钾的吡啶水溶液及适量的相转移催化剂氧化得2，4-二氟苯甲酸，四部总收率达29％(或34.6％)，该工艺相对安全，但步骤较多，而且收率较低，不适合工业化生产，其合成路线为：

目前国内研究合成2，4-二氟苯甲酸较多采用此方法，因原料2，4-二硝基甲苯价格低廉，而且是大宗化工原料，供应充足，原料成本较低，但是2，4-二硝基甲苯在高温下氧化易发生飞温，工艺条件较高，国内外也有报道离子液体和微波反应在氟化合成中的应用，但由于离子液体仍不能批量化生产，大型微波设备也尚不稳定，所以这两种合成途径并不存在太大的工业化生产意义。

2008年1月江西理工大学梁飞公开了一篇名为《药物中间体2，4-二氟苯甲酸的合成研究》硕士论文，以2，4-二硝基甲苯为原料的传统工艺，经优化后，避免了毒性巨大的重铬酸盐，对环境友好，总收率为65.6％，高于文献所报导的60.6％的收率，是本发明的最接近现有技术，该技术合成路线较短，收率高，成本低，降低了对环境的污染，但是其合成过程中氧化过程时间久，相催化剂催化效效率低，同时酸洗后产生大量的工艺废液，不能够满足生态工艺的需求，其合成工艺路线为：

发明内容：

本发明的目的在于针对现有技术的不足，在以2，4-二硝基甲苯为原料的传统工艺上深度优化，采用过氧化氢为氧化剂，同时添加二氧化锰催化反应，提高反应效率，降低工艺时间，环保可回收；同时在酸析过程中采用混合酸提高酸析效率，降低工艺废液的产生，提高工艺的生态效益，利于工艺的工业化生产及推广。

本发明提供如下技术方案：

一种医药中间体2，4-二氟苯甲酸的合成方法，将2，4-二硝基甲苯中加入1.1-1.3倍质量的蒸馏水，加热搅拌，升温至60-70℃后添加过氧化氢和二氧化锰，恒温搅拌反应1.5-2.5h，趁热过滤后收集滤液；

将硫酸溶液、盐酸溶液及硝酸溶液混合得到的混合酸溶液，用混合酸溶液调节滤液pH值至2-3，收集滤渣后洗涤、重结晶、干燥得到2，4-二氟苯甲酸。

优选的，所述过氧化氢为30-35％含量的过氧化氢水溶液。

优选的，所述过氧化氢的添加质量为2，4-二硝基甲苯质量的3-5％。

优选的，所述二氧化锰的添加质量为2，4-二硝基甲苯质量的0.1-0.2％。

优选的，所述混合酸溶液是由质量浓度为45-50％的硫酸溶液、25-30％的盐酸溶液和20-25％的硝酸溶液混合制得。