[发明专利]一种高收率的雷莫司琼的生产方法

说明书

技术领域：

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种高收率的雷莫司琼的生产方 法。

背景技术：

雷莫司琼的化学名称为R-5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-4，5，6 ，7-四氢-1H-苯并咪唑，是新一代5-HT₃受体拮抗剂，临床上主要用于防 治癌症化疗、放疗及麻醉、术后的预防恶心、呕吐最有效的药物，尤其是 对极性恶心、呕吐有效率高、耐受性好。

雷莫司琼、昂丹司琼、格拉司琼、托匹司琼、阿扎司琼、多拉司琼等 都属于5-HT₃受体拮抗剂，其中雷莫司琼对5-HT₃受体的亲和力强于昂丹司 琼、格拉司琼和托烷司琼。临床研究发现，雷莫司琼注射治疗顺铂引起的 恶心和呕吐是有效的，而且作用持续时间长，对于化疗或手术后引起的呕 吐一样有效。对于发生在6-48h的呕吐更适合使用雷莫司琼。

中国专利CN 100486977C(公开日2006.5.3)公开的雷莫司琼的一种新制备方法，采用 先拆分后缩合的合成技术，将R-5-甲酸-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪挫或 其衍生物或其盐与吡咯烷缩合形成R-5-甲酸吡咯烷-4，5，6，7-四氢-1H- 苯并咪挫或其盐，然后与1-甲基吲哚缩合形成R-5-[(1-甲基-1H-吲哚-3- 基)羰基]-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑及其盐酸盐，即雷莫司琼及其盐 酸盐。该方法使侧链N-甲基吲哚消耗降低，总收率提高，简化操作，降低 成本，使之更易于工业化生产。中国专利CN 101585831B(公开日2009.11.25)公开的雷莫司琼的合成方法，将N-甲基 吲哚与R-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪挫-5-甲酸在惰性溶剂中于三氟乙酸 酐和多聚磷酸存在下进行缩合从而进一步制得R-5-[(1-甲基-1H-吲哚-3- 基)羰基]-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑，即雷莫司琼。该方法避免将4 ，5，6，7-四氢-1H-苯并咪挫-5-甲酸的酰氯或酰胺等衍生物，在缩合的 工艺过程，选择性好、收率高、安全、操作过程简便，可满足规模化生产 的要求。

由现有技术可知，目前制备雷莫司琼的方法已经从原先的多步骤向少 步骤甚至一步法方向发展，减少中间体的形成，使生产过程更加易于控制 ，但是雷莫司琼的生产收率一直存在于较低水准，导致成本一直较高，不 利于市场推广。

发明内容：

本发明要解本的技术本题是提供一种高收率的雷莫司琼的生产方法， 通过改性雷莫司琼的合成方法，通过一部合成法得到总收率高的雷莫司琼 ，该生产方法操作简便，便于工业化生产，且成本降低，有利于市场推广 。

为解本上述技术本题，本发明的技术方案是：

一种高收率的雷莫司琼的生产方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)将1-氯己烷、N-甲基吲哚和三氟乙酸三者混合，加热搅拌制成 混合溶液，然后加入R-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪挫-5-甲酸酐，升温回 流反应6-8h，降至室温，得到混合产物；

(2)将步骤(1)制备的混合产物先加入水，搅拌分层，取水相，用 1-氯乙烷洗涤水相，调节溶液PH值，搅拌静置分层，再加入甲醇合并有机 相，经过滤干燥得到白色粉末，即雷莫司琼。

作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中，1-氯己烷、N-甲基吲 哚、三氟乙酸和R-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪挫-5-甲酸酐的摩尔比为3- 6:1-2:6-10:1。

作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)或者步骤(2)中，1-氯己 烷可以换为氯仿和二氯乙烷。

作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中，升温回流反应的温度 为100-120℃。

作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中，室温的温度为20-25℃ 。

作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中，混合产物与水的体积 比为1:0.8-1.2。

作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中，1-氯乙烷与水相的体 积比为1.5-2:1。

作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中，调节溶液PH值至8-9。

作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中，甲醇的用量为水相用 量的0.3-0.5。

作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中，白色粉末的纯度大于9 9％。