[发明专利]十二烷基壳聚糖在制备止血敷料中的应用

说明书

本发明公开了十二烷基壳聚糖在制备止血敷料中的应用，实验证明：十二烷基壳聚糖制成止血海绵后快速阻止动脉出血，适合灾害救援、反恐处突、野外作业中伤员动脉出血的紧急救治。

技术领域

本发明涉及一种十二烷基壳聚糖的应用，特别是涉及一种十二烷基壳聚糖在制备止血敷料中的应用。

背景技术

过度失血是战伤致死的主要原因，也是事故和手术治疗过程中致死的主要原因。常规的止血方法如人工挤压、烧灼术和伤口缝合等有时并不能有效止血，还需要止血材料配合使用。常用的止血材料包括明胶、胶原、纤维蛋白胶、α-氰基丙烯酸酯胶、多孔沸石等，尽管这些材料各有优势，但也或多或少存在一些缺陷：明胶和胶原的组织粘附力较差[1]；纤维蛋白胶源自血液，会引发病毒感染[2]；α-氰基丙烯酸酯胶降解过程中会释放出氰和甲醛等有毒物质，造成伤口愈合延迟[3]；多孔沸石在吸收血液中的水分后会放出大量的热[4]等等。研制组织粘附性好、生物安全性高、促进创面愈合、无毒副作用的新型高效止血剂非常重要。

壳聚糖是自然界中唯一的天然碱性多糖,也是少数具有正电荷的天然产物之一。它与血液接触时能引起红细胞和血小板粘附聚集，并通过吸附血浆蛋白、活化补体系统而起到加速止血作用。它还具有良好的生物粘附性和抗菌性，易于形成凝胶、促进上皮修复等优点，是理想的天然止血材料[5]。

最新研究表明，壳聚糖止血产品(Celox^TM和)对于大出血创面的疗效极不稳定，例如，对股动脉出血创面的止血效果仅与普通脱脂纱布相当[6,7]。这可能是由于在不同的研究中，出血创面动物模型的制作、材料的具体使用方法以及止血性能评价指标之间存在差异，但同时也说明壳聚糖材料本身的凝血作用还很有限，不能真正满足临床上大出血创面实际应用的需要。

壳聚糖可溶于稀酸溶液中，重复单元中含有羟基和氨基，在适当的反应条件下，可进行O-、N-和O，N-位反应，引入烷基、羟烷基、羧甲基、季铵基等官能团，得到不同功能的壳聚糖衍生物。最新研究表明，壳聚糖的C₂位上引入一定数量的十八烷基苯基团进行疏水改性后，可以显著提高壳聚糖的凝血性能[8，9]，但关于接枝其他疏水性烷基基团，例如十二烷基，是否也会提高材料的凝血作用，以及十二烷基壳聚糖能否对大出血创面起到有效止血作用还未见文献报道。

壳聚糖烷基化改性的主要途径包括：与卤代烷、高级脂肪醛及长链脂肪酰反应等方式[10-12]。其中壳聚糖与高级脂肪醛的反应活性大，反应速率高，是常用的一种方法。该反应通常是在酸性条件下，使醛和壳聚糖的氨基发生反应形成席夫碱(亚胺结构)，然后在还原剂作用下生成烷基化壳聚糖。

壳聚糖能够溶解在体积浓度为1％的醋酸溶液中形成水相，而高级脂肪醛为有机质，由于壳聚糖酸溶液很难在有机相中发生化学反应，因此常在反应体系中加入相转移催化剂以诱导反应进行。但反应生成的中间体席夫碱在水溶液中却极不稳定[13]，易重新分解为初始的反应物，而且还原剂在水中亦易分解，因此寻找合适的溶剂和还原剂是还原氨化法制备烷基化壳聚糖的关键。

参考文献

[1]Elvin CM，Vuocolo T，Brownlee AG，Sando L，Huson MG，Liyou NE，StockwellPR，Lyons RE，Kim M，Edwards GA，Johnson G，McFarland GA，Ramshaw JA，WerkmeisterJA，Werkmeister JA，A highly elastic tissue sealant based on photopolymerisedgelatin，Biomaterials，2010，31(32)：8323-8331