[发明专利]一种孟鲁司特的纯化方法

说明书

本发明涉及一种孟鲁司特的纯化方法，将孟鲁司特固体加入乙醇水溶液，加热至全部溶解，缓慢降温，析晶，抽滤，滤饼用乙醇水溶液洗涤；洗涤液与母液合并浓缩，如上方式析晶、抽滤、洗涤，所得洗涤液与母液合并浓缩至干，得孟鲁司特固体。本发明对杂质去除效果好，收率高，适合工业化生产的孟鲁司特提纯。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种孟鲁司特的纯化方法。

背景技术

孟鲁司特是1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫烷基]甲基]环丙烷乙酸(CAS：158966-92-8)的国际非专利名称。孟鲁司特钠盐(CAS：151767-02-1)目前被用于治疗哮喘、炎症、绞痛、脑痉挛、肾小球性肾炎、肝炎、内毒素血症、葡萄膜炎和同种异体移植排斥。

孟鲁司特钠盐的结构对应于下式：

通常，孟鲁司特及其可药用盐通过复杂的合成过程获得，这些过程由于竞争副反应导致形成几种副产物。这些方法需要繁冗的后处理操作来分离孟鲁司特及其中间体，并因此导致时间周期过长，这又使得这些方法的成本更高和环境友好性更低。已知孟鲁司特的纯化是麻烦的和复杂的，很难获得高纯度的孟鲁司特，因为孟鲁司特及其前体对引发快速降解的氧和光是不稳定的。

孟鲁司特在制备和储存过程中包含很多种杂质:孟鲁司特钠的降解产物主要是孟鲁司特顺式异构体(杂质G)和孟鲁司特亚砜(杂质C)。实验表明，在光照条件下，溶液状态的孟鲁司特钠极容易发生分子重排，生成其顺式异构体；固体状态的孟鲁司特钠容易氧化，生成孟鲁司特亚砜和孟鲁司特砜。孟鲁司特-酮(杂质F)副产物不稳定，随着反应时间的延长逐渐减少，这也是使其含量降低的较好方法。除此之外，孟鲁司特杂质还包括孟鲁司特甲基苯乙烯(杂质B)。其中杂质孟鲁司特亚砜、孟鲁司特-酮、孟鲁司特甲基苯乙烯难以去除。

本领域中已经描述了一些纯化孟鲁司特的方法，这些方法基于孟鲁司特盐的形成。因此，EP737186涉及制备孟鲁司特或其盐的方法，该方法包括使1-(巯基甲基)-环丙烷-乙酸的二锂双阴离子与相应的甲磺酸酯醇((2-(2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基-)-乙烯基)苯基)-3-(甲磺酰基氧基)-丙基)苯基)-2-丙醇)反应，以获得孟鲁司特。粗品酸通过形成其二环己基胺盐进行纯化。

发明内容

鉴于孟鲁司特杂质难以去除，并且不同杂质处理方法不同，本发明提供了一种孟鲁司特的纯化方法。

本发明主要针对的杂质为孟鲁司特甲基苯乙烯(EP杂质B)：CAS:918972-54-0。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的:

一种孟鲁司特的纯化方法，将孟鲁司特固体加入乙醇水溶液，加热至全部溶解，缓慢降温，析晶，抽滤，滤饼用乙醇水溶液洗涤；洗涤液与母液合并浓缩，如上方式析晶、抽滤、洗涤，所得洗涤液与母液合并浓缩至干，得孟鲁司特固体。

所述的孟鲁司特纯化方法，对洗涤液和母液可进行3～4次析晶、抽滤、洗涤。

所述的孟鲁司特纯化方法，乙醇水溶液浓度为85％～95％。

所述的孟鲁司特纯化方法，析晶温度为-10～0℃。

所述的孟鲁司特纯化方法，析晶时间为8～10h。

所述的孟鲁司特纯化方法，洗涤液与母液合并浓缩至1/2～2/3体积。

本发明的一种孟鲁司特的纯化方法和现有技术相比：解决了孟鲁司特中杂质B难以去除的问题。

具体实施方式